aHUS legate alle nuove TSEN2 Gene Mutation Secondo uno studio,

Una nuova mutazione identificata nel TSEN2 Un gene che causa anomalie craniofacciali, disabilità intellettive e dello sviluppo, nonché sindrome emolitico uremica atipica (aHUS), è stato trovato in sei bambini, secondo uno studio genetico.

Sulla base di queste osservazioni, gli scienziati hanno proposto di chiamare la nuova sindrome “TRACK”, che sta per sindrome emolitico uremica atipica correlata a TSEN2, malformazioni craniofacciali, insufficienza renale.

Lo studio, “Una mutazione del sito di splicing nel TSEN2 provoca una nuova sindrome con malformazioni craniofacciali e del sistema nervoso centrale e sindrome emolitico-uremica atipica,” è stato pubblicato sulla rivista Genetica Clinica.

Nella SEUa, quando le cellule che rivestono i vasi sanguigni vengono danneggiate o attivate – un fenomeno noto come disfunzione delle cellule endoteliali – perdono le loro capacità anti-coagulazione del sangue, con conseguente formazione di coaguli di sangue. Il complemento iperattivo, una parte del sistema immunitario, può anche innescare la disfunzione delle cellule endoteliali e aumentare la formazione di coaguli di sangue. Questi coaguli di sangue alla fine causano danni agli organi, in particolare ai reni.

Le cause genetiche sono associate alla maggior parte dei casi di aHUS e la maggior parte delle mutazioni predisponenti alla malattia si trovano nei geni che regolano l’attività della cascata del complemento. Tuttavia, nel 30%-40% delle persone con aHUS, la causa genetica sottostante è sconosciuta.

Ora, un team di ricercatori in Turchia, Cina e Stati Uniti ha descritto una nuova mutazione nel TSEN2 gene che è stato identificato in sei bambini di quattro famiglie consanguinee.

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TSEN2 contiene le istruzioni per creare una delle subunità dell’endonucleasi di splicing dell’RNA di trasferimento (tRNA), un enzima che rimuove gli introni – regioni in un gene che non hanno informazioni di codifica delle proteine ​​- dai geni tRNA per generare tRNA funzionali.

I tRNA sono molecole coinvolte nella produzione di nuove proteine ​​che sono responsabili dell’assemblaggio di blocchi proteici chiamati aminoacidi.

Gli scienziati hanno identificato per la prima volta quattro bambini – un bambino di 5 anni e tre femmine di età compresa tra 2 e 10 anni – in un ampio gruppo di pazienti con aHUS, che oltre ad avere un danno renale aveva anche una piccola circonferenza della testa (microcefalia), diverse malformazioni craniofacciali, insieme con ritardi intellettivi e di sviluppo.

Lo screening genetico ha mostrato che nessuno dei bambini aveva mutazioni nei geni più comunemente associati alla SEUa, incluso CFH, CFI, CFB, C3, CD46 (MCP), CFHR1-5, DGKE, PLGe THBDo anticorpi anti-fattore H del complemento.

Solo una variante genetica, chiamata c.914-5T>A, è stata scoperta in una regione intronica del TSEN2 gene. Questa mutazione era omozigote, il che significa che è stato trovato in entrambe le copie del gene (uno ereditato da ciascun genitore).

Successivamente, gli autori hanno identificato altri due bambini, maschi di 4 e 10 anni, con caratteristiche e sintomi simili che portavano anche la stessa mutazione.

Ulteriori analisi hanno rivelato che la variante ha portato alla produzione di versioni anormali di TSEN2 RNA messaggero (mRNA) — la molecola utilizzata come modello per produrre la proteina TSEN2. Mentre alcuni di TSEN2 Gli mRNA erano normali, altri saltavano l’esone 10, una regione codificante per le proteine, e altri contenevano istruzioni per due aminoacidi extra.

In zebrafish geneticamente modificato con un tipo simile di mutazione (esone 10 in TSEN2), gli autori hanno osservato un “pooling” di cellule del sangue, un piccolo cervello, cisti renali e gonfiore. Altre caratteristiche causate dalla mutazione sono state la costrizione della vena cardinale comune, un pericardio allargato – la membrana che circonda il cuore – e una maggiore ramificazione dei vasi sanguigni.

“Abbiamo identificato una nuova sindrome accompagnata da aHUS che suggerisce l’esistenza di un legame tra la biologia del tRNA e l’endotelio vascolare [healthy balance], che proponiamo di denominare con l’acronimo TRACK sindrome (TSEN2 Related Atipica sindrome emolitico uremica, malformazioni craniofacciali, insufficienza renale)”, scrivono gli autori. Saranno necessari ulteriori studi, possibilmente volti ad analizzare gli mRNA specifici di neurone ed endotelio per scoprire funzioni non caratterizzate di TSEN2 e i meccanismi che portano a [central nervous system] e difetti vascolari endoteliali”.

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