Programmazione del sistema immunitario per potenziare le terapie contro le cellule tumorali

Credito: Mat Legut/Jahan Rahman

Le prime terapie geniche approvate dalla FDA sono farmaci viventi: cellule immunitarie prelevate da pazienti oncologici progettati per colpire le cellule tumorali. Tuttavia, per molti pazienti, queste terapie avanzate non determinano una remissione di lunga durata. Ora, gli scienziati del New York Genome Center e della New York University hanno sviluppato una piattaforma di screening genetico per identificare i geni che possono potenziare le cellule immunitarie per renderle più persistenti e aumentare la loro capacità di sradicare le cellule tumorali.

Nel diario Natura, i ricercatori descrivono la scoperta di programmi genetici sintetici che ricablano profondamente un tipo specifico di cellula immunitaria chiamata cellule T, rendendole più efficaci nel trovare e combattere le cellule tumorali. Il gruppo di ricerca, guidato da Neville Sanjana, Ph.D., membro principale della facoltà al New York Genome Center, professore assistente di biologia alla New York University e professore assistente di neuroscienze e fisiologia alla NYU Grossman School of Medicine, ha delineato l’impatto di quasi 12.000 geni diversi in più sottoinsiemi di cellule T da donatori umani. L’obiettivo di questo screening genetico su larga scala era identificare con precisione quei geni che consentono alle cellule T di proliferare e capire in che modo tali geni influiscono su altri aspetti della funzione delle cellule immunitarie rilevanti per la lotta contro il cancro.

I precedenti sforzi per progettare le cellule T si sono concentrati sul targeting di specifici tipi di tumore mediante un’attenta selezione del cancro o delle proteine ​​tessuto-specifiche (antigeni). Da quando è stata sviluppata per la prima volta più di 30 anni fa, la terapia con cellule del recettore dell’antigene chimerico (CAR)-T si è dimostrata altamente efficace nel prendere di mira le cellule tumorali del sangue, risultando in molteplici terapie CAR-T approvate dalla FDA. Le cellule CAR-T hanno recettori antigenici sulla loro superficie che riconoscono specifiche proteine ​​presenti sulle cellule tumorali per bersagliarle e distruggerle. Alcuni pazienti sono liberi dal cancro anche un decennio dopo la terapia con cellule CAR-T, poiché le cellule T introdotte anni prima stanno ancora facendo il loro lavoro. Ma una delle principali sfide che la scienza biomedica deve affrontare è capire perché la grande maggioranza dei malati di cancro che ricevono cellule CAR-T non riesce a ottenere una remissione duratura.







Lasso di tempo di cellule T ingegnerizzate (bianche/nere) e cellule tumorali del sangue (verde) riprese ogni 2 ore per 5 giorni. Le cellule T primarie umane sono state ingegnerizzate con un recettore dell’antigene chimerico (CAR) simile a Kymriah che coesprime un gene di controllo (cellule T CAR regolari a sinistra) o con LTBR (cellule T CAR potenziate a destra). Le cellule T ingegnerizzate sono state mescolate con cellule tumorali del sangue CD19+ a basse dosi. Alla stessa dose/rapporto, le cellule CAR T potenziate LTBR eliminano le cellule tumorali mentre le cellule CAR T di controllo (regolari) non riescono a controllare la crescita delle cellule tumorali. Credito: Mat Legut/Jahan Rahman

Dott. Sanjana, autore senior dello studio, ha spiegato: “Finora, l’ingegneria genetica delle cellule T si è concentrata sulla ricerca di nuovi antigeni o nuove CAR. Abbiamo adottato un approccio radicalmente diverso: invece di cambiare l’anticorpo, abbiamo pensato perché non provare ad aggiungere geni che trasformano i linfociti T in combattenti contro il cancro più aggressivi? Questi geni modificatori hanno funzionato molto bene nei tumori del sangue e crediamo che probabilmente funzioneranno per più antigeni e nei tumori solidi”.

Combinando i geni modificatori identificati nello schermo con le CAR esistenti, i ricercatori sono stati in grado di progettare cellule T che erano più efficaci nell’eliminare le cellule tumorali. Un particolare gene modificatore, il recettore beta della linfotossina (LTBR), agisce come una fontana molecolare della giovinezza: con LTBR, ​​le cellule T si moltiplicano, hanno una proporzione maggiore di cellule più giovani, più simili a cellule staminali e resistono all’esaurimento nel tempo. L’aggiunta di LTBR ha anche indotto le cellule T a secernere più citochine, che sono vitali per l’attività antitumorale delle cellule T. Le citochine svolgono un ruolo essenziale nell’accendere le cellule T per comunicare meglio con altre cellule immunitarie nel corpo e lanciare attacchi coordinati contro il cancro. È interessante notare che LTBR non è normalmente espresso nelle cellule T, il che mette in evidenza il potere dello schermo su scala genomica di trovare geni che attivano programmi cellulari completamente nuovi.

“Il nostro obiettivo era prendere le immunoterapie esistenti e migliorarle. Siamo rimasti sorpresi dal fatto che LTBR potenzi in modo così significativo le terapie CAR. È un importante passo avanti verso lo sviluppo della terapia cellulare CAR-T di prossima generazione”, ha affermato Mateusz, il primo autore dello studio Legut, Ph.D., un borsista post-dottorato nel Sanjana Lab. Il team di ricerca ha scoperto che l’aggiunta di LTBR ricabla il genoma dei linfociti T, innescando l’espressione di molti altri geni che potenziano la funzione dei linfociti T. Il team è stato in grado di comprendere rapidamente gli effetti dell’LTBR e di geni modificatori simili combinando gli schermi di sovraespressione genica con la genomica unicellulare. Il nuovo metodo che hanno sviluppato, OverCITE-seq, ha permesso ai ricercatori di testare l’impatto di diversi geni modificatori che decorano gli stati cellulari dei linfociti T, che include l’espressione di ogni gene, le proteine ​​della superficie cellulare e l’unico linfocita T recettori espressi da ciascuna cellula (clonetipo). OverCITE-seq ha fornito ai ricercatori un quadro dettagliato di come ciascun gene modificatore aumenta l’attività dei linfociti T e lo ha fatto per tutti i geni di alto livello in un esperimento su una singola cellula. Per LTBR, ​​questo ha fornito un indizio iniziale che un gran numero di geni stava cambiando, portando i ricercatori a identificare ulteriormente un modulatore ben studiato dell’espressione genica chiamato NF-kB che guida molti di questi cambiamenti. Questa profonda riprogrammazione guidata da LTBR è stata osservata anche nelle cosiddette cellule T non convenzionali come le cellule T γδ, che sono presenti in un’abbondanza inferiore rispetto alle cellule T convenzionali ma possono colpire un insieme più diversificato di tumori.

Programmazione del sistema immunitario per potenziare le terapie contro le cellule tumorali

Foto da sinistra a destra: Xinhe Xue, Zoran Gajic (dietro), Maria Guarino (davanti), Mat Legut (il primo autore dello studio). Credito: Victoria Le, dottoranda, New York Genome Center

“L’aspetto più interessante è la dimostrazione che LTBR e altri geni di alto livello hanno migliorato le risposte antigene-specifiche dei linfociti T del recettore dell’antigene chimerico e dei linfociti T γδ. Se convalidato in vitro e nei test clinici, ciò potrebbe avere profonde implicazioni per il futuro CAR- Terapie a cellule T sia nelle neoplasie linfoidi che in altri tumori”. ha detto la coautrice dello studio Catherine Diefenbach, MD, professoressa associata presso il Dipartimento di Medicina presso la Grossman NYU School of Medicine e direttrice del Clinical Lymphoma Program presso il Perlmutter Cancer Center della NYU. Il team ha anche combinato diversi modificatori genetici di alto livello con CAR simili a due terapie esistenti approvate dalla FDA per i tumori del sangue: tisagenlecleucel (Kymriah) e axicabtagene ciloleucel (Yescarta). Praticamente tutti i modificatori testati hanno potenziato le risposte CAR-T, incluso LTBR. Poiché le cellule T di pazienti oncologici tendono ad essere in cattive condizioni rispetto alle cellule T di donatori sani, i ricercatori hanno voluto testare anche la capacità di LTBR di ringiovanire le cellule T dei pazienti oncologici. Hanno aggiunto LTBR insieme a un CAR alle cellule T disfunzionali con diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B, un cancro del sangue, e hanno riscontrato un aumento simile nella funzione delle cellule T, suggerendo che la tecnologia potrebbe funzionare come terapia ottimizzata in clinica.

Andrew Sewell, Ph.D., esperto di cellule T e immunoterapia della School of Medicine dell’Università di Cardiff, che non è stato coinvolto nello studio, ha osservato: “Lo screening del guadagno di funzione nelle cellule T ha un grande potenziale per scoprire come rendere più efficaci le immunoterapie successo, specialmente nei tumori solidi in cui le attuali terapie a base di cellule CAR T non funzionano bene”. Il team di ricerca ha anche dimostrato che le cellule T potenziate con geni modificatori erano in grado di sradicare meglio non solo la leucemia ma anche le cellule del cancro del pancreas. Questi risultati sono incoraggianti non solo per lo sviluppo di un pannello più ampio di terapie CAR-T avanzate per i tumori del sangue, ma per il ruolo chiave che potrebbero svolgere nel prendere di mira i tumori solidi, un campo in cui stabilire un’efficiente immunoterapia CAR-T è stato più difficile.

Oltre al dott. Legut, Diefenbach e Sanjana, il team di ricerca comprendeva coautori del laboratorio Sanjana, del NYGC Technology Innovation Lab e del laboratorio di Teresa Davoli, Ph.D., presso la NYU Grossman School of Medicine. Il Sanjana Lab si è concentrato sullo sviluppo di nuove tecnologie di editing genetico e genomica funzionale per ridurre l’elevato fallimento delle attuali immunoterapie e costruire terapie di prossima generazione. Poiché i geni modificatori di nuova caratterizzazione come LTBR possono lavorare di pari passo con le terapie CAR-T già approvate, questa ricerca ha un chiaro potenziale per passare dalla panchina al letto del paziente e migliorare i risultati per i malati di cancro in tutto il mondo.


Gli scienziati ‘sovraalimentano’ le cellule T che combattono il cancro


Maggiori informazioni:
Mateusz Legut et al, Uno schermo su scala genomica per i driver sintetici della proliferazione delle cellule T, Natura (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04494-7

Fornito dal New York Genome Center

Citazione: Programmazione del sistema immunitario per potenziare le terapie cellulari contro il cancro (2022, 16 marzo) recuperato il 16 marzo 2022 da https://medicalxpress.com/news/2022-03-immune-supercharge-cancer-cell-therapies.html

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