RA genetica associata a malattie infiammatorie intestinali, ma non diversamente

Il rischio geneticamente predetto di artrite reumatoide (RA) era positivamente associato a un aumentato rischio di malattia infiammatoria intestinale (IBD) e potenzialmente ai suoi sottotipi principali, colite ulcerosa e morbo di Crohn.

Uno studio pubblicato su Seminari in Artrite e Reumatismi fondare.

L’associazione è stata osservata con l’IBD nel suo insieme e potenzialmente con i suoi sottotipi principali, colite ulcerosa (CU) e morbo di Crohn (CD). Sebbene ciò suggerisca che l’AR abbia un ruolo causale nella patogenesi dell’IBD, gli autori hanno notato che non è stato riscontrato che l’IBD abbia un ruolo causale nello sviluppo dell’AR.

Questa scoperta contraddice quella di una precedente meta-analisi che affermava che gli individui con IBD avevano un rischio maggiore di sviluppare RA rispetto agli individui senza IBD. Tuttavia, è stato notato che esisteva un’eterogeneità “sostanziale” tra gli studi inclusi in quella revisione.

“Finora, non è stata condotta alcuna valutazione sistematica e meta-analisi degli studi per determinare il rischio di IBD nei pazienti affetti da AR”, hanno affermato gli autori della nuova revisione. “Il presente studio estende la ricerca precedente mostrando una relazione causale tra RA e IBD, sebbene i meccanismi fisiopatologici alla base di questa relazione non siano del tutto chiari”.

Questi autori hanno condotto un’analisi di randomizzazione mendeliana (MR), che utilizza varianti genetiche per rafforzare l’inferenza causale. Questo metodo garantisce inoltre che la variante genetica sia fortemente associata all’esposizione, influenzi l’esito solo attraverso l’esposizione e non sia associata a un confondente dell’associazione fattore di rischio-esito.

Uno studio di associazione sull’intero genoma (GWAS) ha incluso 29.880 individui con AR e 73.758 pazienti di controllo senza AR. Per le IBD, un altro GWAS includeva dati su 12.882 individui con IBD generale e 21.770 pazienti di controllo senza IBD, nonché 5956 pazienti con CD e 14.927 senza, e 6968 con CU e 20.464 senza. Entrambi gli studi includevano solo individui di origine europea.

Gli autori hanno trovato una correlazione genetica del 19,5% tra CD e UC, che hanno ritenuto debole e li hanno portati a credere che i 2 sottotipi di IBD non dovrebbero verificarsi contemporaneamente in modo sistematico.

In questa analisi è stata considerata anche la pleiotropia, o quando 1 gene produce tratti fenotipici multipli, apparentemente non correlati. Gli strumenti genetici nelle analisi bidirezionali del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) sono stati selezionati alla soglia di significatività dell’intero genoma di P < 5x10-8.

Dopo aver rimosso gli SNP pleiotropici, l’AR geneticamente predetto era positivamente associato all’IBD nel suo insieme (OR, 1,214; IC 95%, 1,134-1,299; P = 3×10-8).

In termini di 2 sottotipi di IBD, RA era suggestivamente associata positivamente con CD (OR, 1,108; IC 95%, 1,024-1,199; P = .011) e UC (OR, 1,082; IC 95%, 1,002-1,168; P = .044). Tuttavia, non sono state fatte associazioni nell’altra direzione tra IBD nel suo insieme o entrambi i sottotipi e RA.

Gli autori hanno affermato che uno dei principali punti di forza del loro studio era l’utilizzo di un approccio MR bidirezionale a 2 campioni, in contrasto con la ricerca osservazionale.

“Abbiamo applicato un approccio iterativo, che era conservativo, ha ridotto al minimo l’eterogeneo, ha confermato la coerenza delle stime puntuali prima e dopo la rimozione dei valori anomali e quindi ha rafforzato l’eterogeneo”, hanno affermato. “Inoltre, abbiamo condotto una serie di analisi di sensibilità per garantire la coerenza delle stime causali e confermare la solidità dei risultati attuali”.

Tuttavia, una limitazione importante è il ruolo della pleiotropia. Sebbene sembrasse non svolgere un ruolo nei risultati attuali poiché le analisi di sensibilità erano coerenti, una notevole quantità di SNP considerati pleiotropici è stata esclusa, con conseguente potenziale eccessiva precisione delle stime causali. È stata condotta un’analisi MR indipendente che ha identificato gli SNP pleiotropici e ha confermato i risultati significativi della revisione.

Nel complesso, questi risultati sono un passo successivo che incoraggia ulteriori ricerche sull’AR geneticamente predetto e hanno implicazioni cliniche.

“Nei pazienti con AR è importante che medici e professionisti prestino attenzione allo sviluppo di IBD nei pazienti con questa malattia”, concludono gli autori. “I risultati del presente studio possono quindi contribuire a una cura preventiva più tempestiva ea una migliore gestione olistica e interdisciplinare del paziente”.

Riferimento

Meisinger C, Freuer D. Artrite reumatoide e malattia infiammatoria intestinale: uno studio di randomizzazione mendeliana bidirezionale a due campioni. Semino artrite reumatoide. Pubblicato online il 9 marzo 2022. doi:10.1016/j.semarthrit.2022.151992

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