Una nuova ricerca individua un promettente gene bersaglio

immagine: M. Hashim Raza, assistente professore presso il KU Life Span Institute e il Child Language Doctoral Program presso il College of Liberal Arts and Sciences, ed Erin Andres del Child Language Doctoral Program del KU
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Credito: Drew Rosdahl

LAWRENCE — Uno studio dell’Università del Kansas recentemente pubblicato sulla rivista peer-reviewed Scienze del cervello identifica un nuovo target genico correlato a Specific Language Impairment (SLI).

La scoperta di BUD13 per future indagini biologiche sul potenziale di acquisizione del linguaggio per consentire ai ricercatori di diagnosticare e comprendere meglio il disturbo della comunicazione.

SLI rallenta lo sviluppo delle abilità linguistiche nei bambini che non hanno evidenti deficit intellettivi, sensoriali, neurologici o emotivi. Sebbene le cause della SLI siano ancora sconosciute, i ricercatori del settore ritengono che i fattori genetici svolgano un ruolo chiave. Secondo la ricerca più recente nel campo, il 10% degli asili nido negli Stati Uniti ha SLI.

“L’SLI è un disturbo del neurosviluppo che normalmente compare nei bambini quando iniziano l’acquisizione del linguaggio”, ha affermato il coautore M. Hashim Raza, assistente professore presso il Life Span Institute e il Child Language Doctoral Program presso il College of Liberal Arts & Sciences presso KU. “Può essere difficile identificare questi bambini, ma potrebbero incontrare problemi nel parlare e nell’apprendimento della grammatica e non essere molto loquaci, ma per il resto sono bambini tipici. Se parliamo del loro livello di QI non verbale, cadono nella fascia media e talvolta vediamo che il loro livello di QI non verbale è persino più alto rispetto alla gente media.

Poiché la SLI può essere difficile da diagnosticare, i ricercatori hanno cercato di trovare marcatori biologici che potrebbero portare a un trattamento e un intervento più tempestivi per i bambini con disabilità.

“Non è molto facile identificare tali individui”, ha detto Raza. “Devono davvero passare attraverso molte valutazioni, ma se ci fosse una sorta di marcatore genetico, potremmo avere questo problema in una fase molto precoce della vita e progettare interventi per ridurre la complessità di questo disturbo. Questo problema persiste per tutta la vita. Crescendo, abbiamo visto queste persone affrontare problemi sociali e relazionali e difficoltà ad avere successo nella carriera. Quindi questo problema può persistere anche nell’età adulta. Ma all’inizio può essere gestito se questi individui vengono identificati e diagnosticati”.

Lo studio di Raza in Brain Sciences si è concentrato su una singola famiglia (soprannominata “famiglia 489”) con 10 bambini, sette dei quali hanno SLI. La famiglia fa parte di un più ampio studio longitudinale in corso di individui con SLI e dei loro familiari guidato da Fred e Virginia Merrill Distinguished Professor of Advanced Studies di KU, Mabel Rice, e dal suo laboratorio di studi sull’acquisizione linguistica in collaborazione con Raza e il suo Laboratory of Human Molecular Genetica.

I coautori di Raza sull’articolo, oltre a Rice, erano Erin Andres del programma di dottorato in lingue per bambini di KU; Kathleen Kelsey Earnest del laboratorio di studi sull’acquisizione linguistica di KU; e Cuncong Zhong, assistente professore KU presso il Dipartimento di ingegneria elettrica e informatica.

“Usiamo qualcosa chiamato ‘studio basato sulla famiglia’ perché negli studi sulla famiglia non abbiamo bisogno di migliaia di individui”, ha detto Raza. “Le chiamiamo famiglie informative in modo da poter concludere le nostre scoperte genetiche in base a quante persone in queste famiglie sono colpite e non colpite. Abbiamo utilizzato metodi di sequenziamento di nuova generazione e strumenti bioinformatici per concentrarci su varianti genetiche rare potenzialmente patogene e co-segreganti nella nostra famiglia di partenza a livello di base. Una volta identificato un potenziale bersaglio genico, sequenziamo l’intero gene in altri individui con SLI per confermare la patogenicità”.

Andres, un GRA nel laboratorio di Raza, ha utilizzato questi metodi di sequenziamento per studiare la SLI nella famiglia 489. I risultati hanno implicato il nuovo gene target, BUD13, per future indagini biologiche sull’acquisizione del linguaggio.

Il ricercatore della KU ha affermato che gli studi che utilizzano un approccio basato sulla famiglia, come quello in questo sforzo di ricerca, sono relativamente rari in letteratura, sebbene le relazioni genetiche all’interno delle famiglie estese aggiungano un potere unico allo studio.

Si prevede che la rara variante BUD13, che cambia l’amminoacido arginina in glutammina, osservata nella famiglia 489, sia dannosa da più modelli computazionali. La co-segregazione delle varianti nei membri della famiglia affetti ha richiesto un’analisi di follow-up del gene in altri casi di SLI.

Successivamente, i ricercatori hanno sequenziato le regioni codificanti in altri 175 individui con SLI dallo studio più ampio di Rice per confermare un ruolo di BUD13 nel disturbo della comunicazione.

“Abbiamo identificato nove ulteriori rare varianti del gene BUD13 in 15 individui con SLI, indicando che BUD13 è forte per SLI”, ha detto Raza.

“Gli individui nell’indagine longitudinale sono stati anche valutati in modo completo dal punto di vista comportamentale con molteplici misure di intelligenza non verbale, linguaggio, lettura e memoria non verbale”, ha detto Raza. “Lo studio ha utilizzato criteri precisi per definire lo stato SLI, inclusi i bambini come probando se avevano punteggi linguistici omnibus standardizzati bassi, ma escludendo i bambini con punteggi QI non verbali bassi”.

La traiettoria ritardata ma simile dello sviluppo del linguaggio nei bambini con SLI rispetto ai loro coetanei della stessa età e con sviluppo tipico ha supportato le ipotesi epigenetiche sviluppate da Rice, in particolare che i geni regolatori e i fattori epigenetici sono coinvolti nell’espressione di SLI durante lo sviluppo iniziale. Il nuovo target genico, BUD13, potrebbe supportare queste ipotesi poiché la proteina BUD13 elabora l’RNA e crea una diversità di proteine ​​dallo stesso gene in modo tessuto-specifico, influenzando il destino di altri geni. La scoperta BUD13 supporta il potere di un approccio basato sulla famiglia nell’investigare tratti comportamentali complessi, come SLI.

Secondo i ricercatori della KU, un ulteriore supporto per BUD13 come gene target per l’acquisizione del linguaggio deriva da prove di altri due studi recenti: 1) è stata osservata una grande delezione che copre BUD13 in un individuo con un disturbo dello sviluppo neurologico (Servetti et al., 2021) ; e 2) un modello animale con una mutazione con perdita di funzione in BUD13 ha mostrato un fenotipo neuronale grave, suggerendo che BUD13 ha un ruolo nelle funzioni neuronali (Fernandez et al., 2018).

“Sulla base delle prove genetiche nel nostro studio basato sulla famiglia e nei rapporti precedenti, suggeriamo che BUD13 regoli l’espressione di altri geni, principalmente geni neuronali, ed è un nuovo gene bersaglio essenziale per SLI”, ha detto Raza.


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