Quando e come i cloni mutanti si espandono nell’endometrio normale

Figura 1. Un’illustrazione schematica dell’ipotetica selezione clonale e diversificazione nell’epitelio endometriale normale. Le espansioni clonali si verificano attraverso la struttura del rizoma che sono strutture ghiandolari simili a reti che corrono orizzontalmente lungo lo strato muscolare nella parte inferiore dell’endometrio. Ogni colore indica un clone in espansione. Credito: Università di Niigata

Le mestruazioni mensili sono un fenomeno biologico nelle donne in età riproduttiva che comporta cambiamenti morfologici e funzionali nell’endometrio uterino seguiti dalla perdita del rivestimento uterino. Lo strato endometriale può rigenerarsi dopo lo spargimento ciclico in preparazione al concepimento. La natura altamente rigenerante di questo tessuto può essere fonte di mutazioni genetiche, aumentando la probabilità di sviluppare malattie legate all’endometrio, come l’endometriosi, l’adenomiosi, l’iperplasia endometriale e il cancro dell’endometrio. Queste malattie legate all’endometrio hanno effetti significativi sulla salute fisica, mentale e sociale delle donne per tutta la vita.

In un recente studio, pubblicato in Comunicazioni sulla naturaun team di scienziati con sede all’università di Niigata ha sequenziato ghiandole endometriali normali di 37 donne in età riproduttiva di età compresa tra 21 e 53 anni per chiarire i tempi e il meccanismo dell’espansione clonale delle mutazioni associate al cancro nell’endometrio normale.

In primo luogo, i ricercatori hanno esaminato 891 ghiandole endometriali utilizzando il sequenziamento del gene bersaglio. Hanno scoperto che più del 50% delle ghiandole endometriali esaminate presentava numerose mutazioni somatiche nei geni che sono frequentemente mutati nei tumori dell’endometrio o nei tumori ovarici associati all’endometriosi. Inoltre, è stato riscontrato che il carico di mutazioni somatiche con alta frequenza allelica mutante per ciascun soggetto è correlato positivamente all’età di un individuo e al numero cumulativo di cicli mestruali (CNMC). I ricercatori hanno ulteriormente studiato se le mutazioni somatiche nei geni associati al cancro fossero selezionate positivamente in queste ghiandole endometriali normali. Hanno scoperto una forte selezione positiva per i geni associati al cancro pan-ginecologico, come KRAS, PIK3CA e PTEN.

In secondo luogo, per studiare come le ghiandole endometriali con mutazioni somatiche sono distribuite nell’endometrio, i ricercatori hanno eseguito l’analisi genomica per singole ghiandole endometriali risolte nello spazio, in cui i campioni resecati chirurgicamente dell’endometrio normale sono stati suddivisi in griglie quadrate di 6,25-25 mm e le ghiandole endometriali sono stati raccolti dalle griglie. È interessante notare che alcune ghiandole raccolte da griglie adiacenti condividevano più mutazioni, suggerendo una deviazione da un antenato comune. Gli autori hanno utilizzato il sequenziamento dell’intero esoma (WES) e il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) per confermare che le mutazioni condivise delle ghiandole provenivano da cloni ancestrali comuni. Inoltre, i ricercatori hanno stimato l’età cronologica in cui si sono verificati eventi genomici nell’endometrio e hanno scoperto che le espansioni clonali delle mutazioni genetiche associate al cancro e gli eventi di perdita di eterozigosi neutra della copia si sono verificati all’inizio della vita. In particolare, si stima che durante l’adolescenza nell’endometrio di una donna di 50 anni si sia verificata una perdita biallelica di PTEN mediante un inserimento frameshift accompagnato da una perdita di eterozigosi neutra alla copia a livello del braccio. I risultati mostrano che tali eventi genomici sono stati tollerati per decenni nell’endometrio normale.

In terzo luogo, eseguendo l’analisi di imaging 3D sui normali tessuti endometriali proliferativi, i ricercatori speravano di chiarire i meccanismi mediante i quali le ghiandole endometriali con la stessa origine clonale si espandono in regioni spazialmente distanti. Sono stati in grado di visualizzare le strutture del plesso che collegano un gruppo di ghiandole alla loro radice allo strato basale utilizzando una tecnica di imaging 3D basata sulla pulizia dei tessuti precedentemente stabilita, che hanno soprannominato una struttura di rizoma. Sebbene le ghiandole verticali che crescono dal rizoma si perdano durante le mestruazioni, la struttura del rizoma rimane allo strato basale.

Infine, per analizzare la genetica del rizoma in donne di 43 anni sottoposte a isterectomia per endometriosi, i ricercatori hanno esaminato 70 criosezioni seriali per identificare le strutture 3D delle ghiandole endometriali. Hanno anche raccolto tre serie di rizomi con ghiandole verticali che crescono dal rizoma separatamente mediante microdissezione con acquisizione laser. L’analisi WGS ha mostrato che tutte le ghiandole endometriali che condividono lo stesso rizoma erano di origine monoclonale. Inoltre, i cloni mutanti rilevati nelle ghiandole verticali si sono diversificati acquisendo ulteriori mutazioni. Questi risultati suggeriscono che le strutture del rizoma contribuiscono molto al meccanismo mediante il quale i cloni mutanti estendono i loro territori.

In sintesi, la scoperta riportata in questo studio mostra che la struttura del rizoma nell’endometrio ha origine dallo stesso clone ancestrale, mentre i cloni mutanti sorgono e si diversificano dalla rigenerazione dei tessuti durante le mestruazioni. I ricercatori propongono un nuovo modello di espansione clonale nell’endometrio normale. Durante le mestruazioni, le ghiandole basali residue si estendono orizzontalmente lungo lo strato muscolare per formare rizomi monoclonali. Quindi, il rizoma dà origine a ghiandole verticali con la stessa origine clonale. Alcune strutture rizoma persistono per molti cicli di riparazione e rigenerazione durante i cicli mestruali e ampliano ulteriormente i loro territori. Diversi cicli di conversione clonale potrebbero verificarsi quando nuovi cloni acquisiscono vantaggi selettivi da mutazioni genetiche associate al cancro. Gli autori presumono che i cloni con mutazioni genetiche associate al cancro possano contribuire alla rigenerazione tissutale stabile espandendo l’area della struttura del rizoma. D’altra parte, le strutture del rizoma potrebbero conferire effetti deleteri per predisporre le donne a malattie legate all’endometrio accumulando mutazioni genetiche associate al cancro.

L’illustrazione schematica della loro proposta selezione clonale e diversificazione nell’epitelio endometriale normale è mostrata nella Figura 1, dove ogni colore rappresenta un clone in espansione. In un’intervista con il professor Takayuki Enomoto, Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia che ha condotto questa ricerca presso la Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, ha dichiarato: “I nostri risultati sulla dinamica evolutiva dei cloni mutanti nell’endometrio umano forniranno una base molecolare per Una migliore comprensione dei meccanismi di rigenerazione dell’endometrio durante il ciclo mestruale e la patogenesi di tutte le malattie che coinvolgono l’endometrio. Questa conoscenza della “nuova normalità” illuminerà il percorso verso lo sviluppo di terapie per prevenire e curare le malattie legate all’endometrio”.


Lo studio rivela la struttura 3D dell’endometrio uterino umano e del tessuto adenomiosi


Maggiori informazioni:
Manako Yamaguchi et al, Dinamica spaziotemporale della selezione clonale e della diversificazione nell’epitelio endometriale normale, Comunicazioni sulla natura (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28568-2

Fornito dall’Università di Niigata

Citazione: Quando e come i cloni mutanti si espandono nell’endometrio normale (2022, 18 marzo) recuperati il ​​18 marzo 2022 da https://medicalxpress.com/news/2022-03-mutant-clones-endometrium.html

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