Come le proteine ​​collegano le malattie neurodegenerative comuni

15 marzo 2022

A prima vista

  • Gli scienziati hanno scoperto come una proteina mal posizionata implicata in diverse malattie neurodegenerative influenzi un’altra proteina necessaria per il normale funzionamento delle cellule nervose.
  • I risultati suggeriscono un nuovo possibile bersaglio terapeutico per il trattamento di alcuni tipi di malattie neurodegenerative.

Le malattie neurodegenerative portano al progressivo fallimento o morte delle cellule nervose nel cervello. Diversi cambiamenti cerebrali sono alla base di diversi tipi di malattie neurodegenerative. Nella demenza frontotemporale (FTD), le cellule nervose chiamate neuroni nei lobi frontali e temporali del cervello sono danneggiate. Questo porta alla demenza, che può causare dimenticanza, confusione e problemi di memoria. Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sono interessate le cellule nervose responsabili del controllo dei movimenti muscolari volontari.

Una proteina chiamata TDP-43 è stata legata sia alla SLA che all’FTD, insieme ad altre malattie neurodegenerative. TDP-43 si trova normalmente nel nucleo della cellula. Lì, aiuta nello splicing dell’RNA, il processo in cui vengono create le trascrizioni di mRNA, le istruzioni utilizzate per produrre le proteine. Ma in alcune malattie neurodegenerative, il TDP-43 forma grumi anormali al di fuori del nucleo. Senza TDP-43, il materiale genetico anormale, chiamato esoni criptici, può essere incluso nella trascrizione dell’mRNA. Ciò può comportare una proteina difettosa o impedire la produzione della proteina.

ALS e FTD condividono anche un fattore di rischio genetico: le mutazioni in un gene chiamato UNC13A. La proteina prodotta da questo gene è importante per mantenere le connessioni tra le cellule nervose e per il normale funzionamento delle cellule nervose.

Due squadre hanno recentemente studiato come TDP-43 e il UNC13A mutazioni genetiche insieme contribuiscono alla malattia. I loro studi sono stati in parte finanziati dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) del NIH. I risultati di entrambi sono stati pubblicati online il 23 febbraio 2022, in Natura.

Un team, guidato dal Dr. Michael E. Ward presso NINDS e il Dr. Pietro Fratta dell’University College London, ha creato neuroni coltivati ​​in laboratorio derivati ​​da cellule staminali umane. Il team ha modificato geneticamente i neuroni per produrre molto meno proteina TDP-43 del normale. Ciò ha provocato la comparsa di esoni criptici UNC13A trascrizioni di mRNA e meno trascrizioni in generale. I ricercatori hanno stabilito che ciò era dovuto al fatto che le trascrizioni giuntate in modo errato erano contrassegnate per il degrado.

Il team ha anche osservato esoni criptici nel UNC13A trascrizioni di neuroni raccolti dal tessuto post mortem di pazienti con SLA e FTD. Hanno scoperto che i neuroni con le mutazioni associate alla SLA e all’FTD avevano esoni più criptici nei loro UNC13A Trascrizioni, ma solo quando mancava anche il TDP-43.

L’altra squadra, guidata dal dott. Aaron Gitler alla Stanford University e il Dr. Len Petrucelli della Mayo Clinic, ha analizzato l’attività genica dei neuroni post mortem raccolti da pazienti con FTD o SLA. Hanno identificato 66 geni a splicing alternativo nei neuroni privi di TDP-43 nel nucleo. UNC13A Le trascrizioni hanno mostrato i livelli più alti di inserimento di esone criptico.

Quando il team ha ridotto la produzione di TDP-43 in più linee cellulari neuronali, hanno trovato un inserimento di esone più criptico nel UNC13A trascrizioni e meno proteina UNC13A prodotta. Hanno visto risultati simili quando hanno analizzato campioni di tessuto cerebrale da pazienti con FTD e SLA.

Gli scienziati hanno notato che le mutazioni associate a FTD e SLA si sono verificate nello stesso punto del gene in cui si trovavano gli esoni criptici. Inoltre, hanno scoperto che i livelli di TDP-43 dovevano essere bassi perché le mutazioni causassero un problema con lo splicing genico.

Presi insieme, i risultati mostrano che il TDP-43 è necessario per unire correttamente il UNC13A gene.

“I pazienti con SLA e FTD hanno partecipato a lungo a studi genetici alla ricerca di cambiamenti nei geni che potrebbero contribuire al rischio di malattie”, spiega il dott. Thomas Cheever, direttore del programma di NINDS. “Qui vediamo due gruppi di ricerca indipendenti convergenti per spiegare come uno di questi cambiamenti possa essere un fattore critico che contribuisce a un’intera classe di malattie neurodegenerative, nonché un potenziale bersaglio terapeutico”.

Link correlati

Riferimenti:
La perdita di TDP-43 e gli SNP a rischio di ALS determinano l’errato splicing e l’esaurimento di UNC13A. Brown AL, Wilkins OG, Keuss MJ, Hill SE, Zanovello M, Lee WC, Bampton A, Lee FCY, Masino L, Qi YA, Bryce-Smith S, Gatt A, Hallegger M, Fagegaltier D, Phatnani H; Consorzio NYGC ALS, Newcombe J, Gustavsson EK, Seddighi S, Reyes JF, Coon SL, Ramos D, Schiavo G, Fisher EMC, Raj T, Secrier M, Lashley T, Ule J, Buratti E, Humphrey J, Ward ME, Fratta P. Natura. 2022 marzo;603(7899):131-137. doi: 10.1038/s41586-022-04436-3. Epub 2022 23 febbraio. PMID: 35197628.

TDP-43 reprime l’inclusione criptica dell’esone nel gene FTD-ALS UNC13A. Ma XR, Prudencio M, Koike Y, Vatsavayai SC, Kim G, Harbinski F, Briner A, Rodriguez CM, Guo C, Akiyama T, Schmidt HB, Cummings BB, Wyatt DW, Kurylo K, Miller G, Mekhoubad S, Sallee N , Mekonnen G, Ganser L, Rubien JD, Jansen-West K, Cook CN, Pickles S, Oskarsson B, Graff-Radford NR, Boeve BF, Knopman DS, Petersen RC, Dickson DW, Shorter J, Myong S, Green EM, Seeley WW, Petrucelli L, Gitler d.C. Natura. 2022 marzo;603(7899):124-130. doi: 10.1038/s41586-022-04424-7. Epub 2022 23 febbraio. PMID: 35197626.

Finanziamento: NIH’s National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), National Institute on Aging (NIA), National Human Genome Research Institute (NHGRI) e Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Sviluppo (NICHD) ; Programma di studiosi del NIH Oxford-Cambridge; Consiglio per la ricerca medica del Regno Unito; UK Motor Neurone Disease Association; Fiducia dei roseti; Iniziativa Chan Zuckerberg; Il Centro Robert Packard per la ricerca sulla SLA; AriSLA; Società di Alzheimer; Orizzonte 2020 dell’Unione Europea; ricerca sul cancro nel Regno Unito; Benvenuta fiducia; Centro collaborativo per distonia-parkinsonismo legato all’X; Consiglio per la ricerca medica del Regno Unito; il Centro di ricerca biomedica dell’UCLH NIHR; il Fondo per la ricerca neurologica; la Fondazione Eisai e Wolfson; la Fondazione Brightfocus; Alzheimer’s Research UK; Fondazione dell’istituto di ricerca sulla demenza del Regno Unito; Ricerca e innovazione nel Regno Unito; Fondazione di beneficenza massonica; Istituto di neuroscienze Wu Tsai; SLA bersaglio; Associazione per la sclerosi laterale amiotrofica; l’Ufficio del Sottosegretario alla Difesa per gli Affari Sanitari; Università di Stanford; Borsa di studio Fulbright Future; Takeda Science Foundation.

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