Esplorazione della genetica delle malattie cardiache congenite

Fare una diagnosi genetica può migliorare l’assistenza ai bambini con malattie cardiache congenite, consentendo di anticipare i loro bisogni. (Foto: Michael Goderre, Boston Children’s Hospital)

A parte le infezioni, la cardiopatia congenita (CHD) è la principale causa di mortalità infantile. Informata dai bambini che vede in terapia intensiva neonatale, Sarah Morton, MD, PhD, medico curante presso la Divisione di Medicina Neonatale del Boston Children’s, ha dedicato la sua carriera alla comprensione delle cause genetiche della malattia coronarica. Le sue scoperte stanno facendo luce su ciò che i genitori e gli operatori sanitari possono aspettarsi man mano che questi bambini crescono.

È noto che la CHD ha una forte componente genetica. Eppure meno della metà dei pazienti riceve una diagnosi genetica, dice Morton. Lavorando nel programma di genomica neonatale dei bambini di Boston e in collaborazione con Amy Roberts, MD, direttrice del programma di ricerca sulla genetica cardiovascolare, Morton mira a risolvere più casi, consentendo approcci più personalizzati per migliorare la salute neonatale e i risultati dello sviluppo.

“Conoscere la diagnosi genetica ci consentirà di migliorare l’assistenza anticipando le esigenze particolari dei pazienti e fornendo cure mirate per migliorare i risultati dopo un intervento chirurgico al cuore”, afferma. “Si stima che più di 400 geni contribuiscano alla malattia coronarica, ma ne abbiamo trovati solo 200”.

Le varianti di questi geni sono molto rare e richiederanno sofisticate tecniche genetiche per essere scoperte. Morton sta perseguendo praticamente ogni possibile via d’indagine. Il Pediatric Cardiac Genomics Consortium (PCGC), a cui appartiene Morton, ha accumulato un database di oltre 16.000 bambini. Circa un quinto di loro sono pazienti del Boston Children’s. Più di 5.000 partecipanti al consorzio hanno avuto il sequenziamento dell’esoma e più di 3.000 hanno sequenziato il loro genoma completo. Ciò ha portato alla scoperta di diversi nuovi geni.

CHD e neurosviluppo

Una cosa che interessa a Morton è la frequente connessione genetica tra CHD e disturbi dello sviluppo neurologico. In passato, questi disturbi erano spesso attribuiti a complicazioni di un intervento chirurgico al cuore o semplicemente ad avere un cuore debole. Ma questi fattori spiegano solo il 30 per cento circa del rischio, osserva Morton.

“Molti geni nello sviluppo cardiaco e nel neurosviluppo sono condivisi”, afferma.

La storia del TAF1 gene illustra questo punto. Diversi anni fa, Morton stava esaminando le cartelle di un paziente nato con un difetto del setto ventricolare che aveva anche idrocefalo e ritardo dello sviluppo globale. Attraverso il sequenziamento genomico, Morton e i suoi colleghi hanno trovato una variante in TAF1. Questo gene non era mai stato collegato a CHD. Ma ciò avevo stato collegato a disabilità intellettiva sindromica, restrizione della crescita intrauterina, ipotonia e distonia/parkinsonismo. Era una causa plausibile di CHD?

Morton ha iniziato a inchiodare il caso quando ha incontrato un secondo paziente al Boston Children’s con a TAF1 variante, tetralogia di Fallot e ritardi motori e verbali. Scrutando i rapporti nella letteratura medica, ha notato che molti pazienti con TAF1 anche le varianti e il ritardo intellettuale o dello sviluppo (ID/DD) presentavano reperti cardiaci, sebbene non fossero evidenziati. In tutto, ha identificato 26 pazienti con TAF1 mutazioni in letteratura e ha scoperto che circa la metà aveva una malattia coronarica. Ha riportato questi risultati, corroborati dai dati del PCGC, in una pubblicazione del 2020.

Nelle indagini, Morton ha collaborato con Ellen Grant, MD, Jane Newburger, MD, MPH e altri colleghi per condurre studi di risonanza magnetica cerebrale in pazienti con tetralogia di Fallot e CHD a ventricolo singolo. Hanno trovato cambiamenti nel ripiegamento del cervello che potrebbero prevedere quali bambini con CHD sono più per deficit cognitivi come le funzioni esecutive a rischio più avanti nella vita. Tali bambini potrebbero beneficiare di interventi precoci.

Un legame tra CHD e cancro?

Un altro braccio della ricerca di Morton sta sondando la relazione genetica tra CHD e rischio di cancro. “Sappiamo che i pazienti con CHD si ammalano di cancro prima e a un tasso più elevato”, afferma. “È difficile sapere se le varianti genetiche siano responsabili, perché il cancro è così raro nei bambini. Sono interessato ad arruolare pazienti e saperne di più”.

Morton osserva che molti geni che svolgono ruoli chiave nello sviluppo iniziale possono anche agire come geni del cancro se la loro funzione viene persa in seguito. L’anno scorso ha pubblicato uno studio in Cardiologia JAMA confrontando 4.443 pazienti con CHD dal database PCGC con 9.808 controlli. Quelli con CHD avevano un aumento del 30% del tasso di mutazioni nei geni associati al cancro. Queste varianti sono state trovate più spesso in pazienti che avevano anche condizioni non cardiache, incluso ID/DD.

“Se esiste un legame tra CHD e cancro, sarebbe un’enorme indicazione per cambiare gli approcci di screening del cancro per i pazienti con CHD”, afferma Morton.

Spostare i geni oltre la soglia

Alla ricerca di ulteriori cause genetiche di CHD, Morton è particolarmente interessato alle varianti in segmenti di DNA che non codificano proteine ​​ma regolano invece l’espressione di altri geni, attivandoli o disattivandoli. Come ha spiegato in un articolo completo in Natura Recensioni Cardiologia, le varianti in queste regioni non codificanti potrebbero rappresentare circa il 55% dei casi di CHD geneticamente inspiegabili. Molte di queste varianti sorgono dopo il concepimento piuttosto che essere ereditate e spesso colpiscono i geni che sono espressi nelle prime cellule cardiache ad emergere.

E questo è un altro approccio che Morton sta adottando: cercare i geni coinvolti nello sviluppo del cuore in generale, aiutato dall’apprendimento automatico, e cercare varianti in queste regioni nei pazienti con CHD. Può quindi modellare i loro effetti nelle cellule del cuore umano create attraverso la tecnologia delle cellule staminali, in collaborazione con il laboratorio di William Pu, MD. Pensa che questo potrebbe riempire un altro 5 percento dei casi.

Mentre la terapia intensiva neonatale intensifica il suo programma di test genomici, Morton può condividere le informazioni genetiche con le famiglie di bambini nati con CHD, a condizione che qualsiasi variante identificata sia stata adeguatamente controllata come probabile contributore.

“Non appena riusciamo a spostare un gene oltre la soglia, possiamo incorporarlo nei test genetici e portare avanti la medicina”, afferma Morton.

Ulteriori informazioni sul programma di genomica neonatale presso Boston Children’s.

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