#MDA2022 – NurOwn può avvantaggiare i pazienti con una specifica variante genetica – ALS News Today

Il trattamento con la terapia cellulare NurOwn può rallentare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) per i soggetti con una variazione specifica della UNC13A gene che è legato ad un alto rischio di malattia.

Merit Cudkowicz, MD, capo di neurologia presso il Massachusetts General Hospital, ha condiviso i risultati alla conferenza clinica e scientifica della Muscular Dystrophy Association (MDA) del 2022, in una presentazione intitolata “Relation of ALS Genes and Single-nucleotide Polymophisms with Clinical Outcomes in Sperimentazione clinica sulla SLA di fase 3 di NurOwn.

La ricerca è stata guidata da BrainStorm Cell Therapeutics, la società che ha sviluppato NurOwn.

NurOwn è costituito da cellule staminali mesenchimali (MSC) raccolte dal midollo osseo di un paziente, che vengono coltivate in laboratorio e maturate in cellule che producono grandi quantità di fattori neurotrofici, molecole di segnalazione che promuovono la crescita e la sopravvivenza delle cellule nervose. Queste cellule vengono quindi restituite al paziente tramite un’iniezione nel canale spinale.

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La sicurezza e l’efficacia di NurOwn sono state valutate nello studio clinico di fase 3 BTC-002 (NCT03280056), che ha coinvolto 189 persone con SLA in rapida progressione. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a NurOwn o un placebo, somministrato direttamente nel canale spinale ogni due mesi per un totale di tre iniezioni. Sono stati poi seguiti per 28 settimane, circa sette mesi.

L’obiettivo principale dello studio era valutare il numero di “responder” al trattamento, definito sulla base dei cambiamenti nella scala di valutazione funzionale ALS Revised (ALSFRS-R), una misura dell’incisione della malattia. Gli sperimentatori erano quelli che hanno mostrato un tasso di declino di almeno 1,25 punti più lento nei loro punteggi ALSFRS-R rispetto alle 12 settimane precedenti lo studio.

I dati principali dello studio hanno mostrato che la proporzione di responder non era significativamente diversa tra i pazienti trattati con NurOwn rispetto a quelli trattati con placebo, sebbene siano state osservate alcune tendenze promettenti tra i pazienti con malattia precoce.

Sebbene la SLA non sia di per sé una malattia genetica, è noto che un certo numero di variazioni genetiche aumentano il rischio di svilupparla o influiscono sulla velocità con cui progredisce. Nello studio di fase 3, 124 partecipanti – 63 su NurOwn e 61 su placebo – sono stati sottoposti ad analisi genetiche.

“Questo è uno dei primi studi a raccogliere prospetticamente, nella SLA, il DNA e avere mutazioni genetiche pre-specificate” da analizzare, ha detto Cudkowicz.

È stato riscontrato che circa due terzi (62%) dei partecipanti all’analisi ospitano una variante associata alla SLA nel UNC13A gene, chiamato rs12608932. Un paio di studi recenti hanno dimostrato che questa variazione rende il UNC13A gene più suscettibile alla disregolazione dall’attività anormale di TDP-43.

Nella SLA, la proteina TDP-43, normalmente presente nel nucleo, forma grumi anormali nel citoplasma. La conseguente mancanza di TDP-43 nel nucleo può portare a problemi quando il UNC13A gene è “letto”, in particolare nelle persone che portano la variante rs12608932. Di conseguenza, le cellule nervose producono meno proteina UNC13A, che è importante per sostenere la salute delle sinapsi (connessioni tra i nervi).

Dal momento che tutti hanno due copie del UNC13A gene, uno per ogni genitore, ogni persona può avere zero, una o due copie della variante rs12608932. Ricerche precedenti hanno dimostrato che i pazienti con SLA che portano almeno una copia di questa variante tendono ad avere un tempo di sopravvivenza più breve, con i peggiori risultati osservati nelle persone con due copie.

I ricercatori hanno esaminato il tasso di responder in base alla presenza della variante rs12608932.

I risultati hanno mostrato che non c’erano differenze nei tassi di risposta nella popolazione complessiva nello studio genetico (41% per NurOwn vs. 26% per il placebo). Anche i tassi di risposta erano simili tra i pazienti senza la variante rs12608932 (29% contro 25%) e in quelli con due copie della variante (22% contro 20%) – sebbene Cudkowicz abbia notato che le analisi erano limitate dal piccolo numero di pazienti con entrambi i genotipi.

Tuttavia, nel gruppo che trasportava una copia della variante rs12608932, il tasso di risposta è stato significativamente più alto tra i pazienti trattati con NurOwn rispetto a quelli trattati con placebo (65% contro 29%).

Molti partecipanti allo studio avevano punteggi ALSFRS-R bassi (cioè, malattia relativamente avanzata) all’inizio dello studio. Tra questi, Cudkowicz ha affermato che è possibile che ci sia stato un “effetto pavimento” – essenzialmente, se i sintomi sono già avanzati, potrebbe essere difficile rilevare un miglioramento dal trattamento.

Quando i pazienti con un punteggio di 25 o inferiore all’inizio dello studio sono stati esclusi dall’analisi, i risultati hanno mostrato che il tasso di risposta per tutti i genotipi (portatori o non portatori) che hanno ricevuto NurOwn è rimasto lo stesso. I gruppi placebo con zero o due copie, tuttavia, hanno avuto risposte inferiori rispetto a quando è stata inclusa la popolazione complessiva”.

“I nostri risultati suggeriscono che il trattamento NurOwn può influenzare la progressione della malattia nei pazienti con SLA che possiedono questo allele di rischio e fornisce una base per un’ulteriore caratterizzazione genetica negli studi clinici”, hanno concluso i ricercatori.

Cudkowicz ha osservato che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere la connessione meccanicistica tra UNC13A varianti e la risposta al trattamento NurOwn. Tali studi “sono appena iniziati”, ha detto.

Cudkowicz ha affermato che i risultati evidenziano l’importanza della raccolta di dati genetici negli studi clinici sulla SLA. Le analisi dei ricercatori non hanno identificato differenze nella risposta al trattamento basata su varianti legate alla SLA in altri geni, tra cui CAMTA1, MOBP, e ZNF512Bsebbene Cudkowicz abbia sottolineato che, in molte analisi, il numero di pazienti inclusi era piccolo.

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