Studio: mutazione delle cellule falciformi guidata dalla pressione, non casuale

nLa nuova ricerca mette in discussione l’assunto generale che le mutazioni genetiche si verificano casualmente e vengono poi mantenute o scartate dalla selezione naturale. Nello studio, pubblicato il 14 gennaio a Ricerca sul genomagli scienziati hanno scoperto che il tasso di una specifica mutazione con importanti implicazioni per la salute non è casuale, poiché si verifica più o meno spesso in popolazioni diverse che hanno subito pressioni ambientali specifiche nel corso delle generazioni.

Il biologo evoluzionista dell’Università di Haifa Adi Livnat e il suo team hanno analizzato decine di centinaia di milioni di spermatozoi da ciascuno dei sette donatori del Ghana e quattro dall’Europa, confrontando la frequenza con cui si sono verificate mutazioni nelle regioni di due geni della subunità dell’emoglobina in ciascun gruppo. Hanno scoperto che la mutazione dell’emoglobina S (HbS) della subunità dell’emoglobina beta (HBB) gene, che è noto per proteggere dalla malaria ma provoca l’anemia falciforme quando sono presenti due copie, si è verificato più spesso nei campioni della coorte africana rispetto a quella europea, mentre le mutazioni del gene simile e vicino per la subunità delta, che è Non è protettivo contro la malaria, no.

Poiché lo studio si è concentrato su campioni di sperma, che sono equivalenti a una singola generazione, la selezione naturale e la deriva genetica non hanno avuto alcuna influenza sulla prevalenza delle mutazioni, dice Livnat Lo scienziato. E data l’importanza medica della mutazione che mostra una maggiore occorrenza nella coorte africana, Livnat afferma che i risultati “sollevano una sfida fondamentale alla nozione di mutazione casuale”.

University of California, Davis, il ricercatore di genomica J. Gray Monroe è tra i numerosi ricercatori Lo scienziato Ha parlato con chi è scettico sul fatto che i risultati supportino questa affermazione sostanziale, poiché studi precedenti hanno riscontrato tassi di mutazione variabili in ampie regioni del genoma, che Monroe e altri sostengono non siano in conflitto con un processo mutazionale fondamentalmente casuale. Tuttavia, afferma che i risultati dell’articolo sono “abbastanza interessanti”, perché mostrano “che le differenze nei tassi di mutazione possono essere localizzate fino a una risoluzione molto fine, che possono differire tra le popolazioni e questo potrebbe aiutare a spiegare processi evolutivi come l’adattamento a malattia.

Zoom avanti

La saggezza convenzionale suggerisce che le mutazioni si verificano in tutto il genoma a una velocità più o meno casuale a causa di fattori come errori nel processo di replicazione o danni al materiale genetico dall’esposizione a radiazioni, sostanze chimiche o agenti patogeni. Tuttavia, Livnat afferma di aver passato anni a sondare la “natura fondamentale della mutazione” e afferma che non è sempre così. Invece, racconta Lo scienziato tramite e-mail, alcune mutazioni “possono dimostrare una risposta mutazionale direzionale a lungo termine”, in cui il genoma è in grado di rispondere a informazioni esterne e modificare regioni specifiche in modo mirato.

I nostri risultati sollevano una sfida fondamentale alla nozione di mutazione casuale.

—Adi Livnat, Università di Haifa

Per cercare prove di questa idea, Livnat e il suo team hanno deciso di calcolare il tasso di mutazione de novo per una regione di sei coppie di basi di HBB che include il sito di mutazione HbS e la regione identica sul vicino delta dell’emoglobina (HBD) gene—a soli 7.000 paia di basi di distanza—secondo il documento. Ciò ha richiesto l’allontanamento dalla metodologia di altri studi sul tasso di mutazione e l’utilizzo di tecniche che hanno consentito al team di individuare e rilevare mutazioni de novo in regioni del genoma molto piccole fino alla scala di posizioni di base specifiche.

Il problema degli studi sulle mutazioni de novo è che le persone in genere hanno solo “diverse dozzine di mutazioni de novo sparse in tutto” i 6,4 miliardi di basi che compongono il loro genoma, spiega Livnat. “Quindi, per ottenere osservazioni sufficienti di qualsiasi particolare mutazione di interesse, dovresti sequenziare una frazione sostanziale della popolazione umana globale”, il che, aggiunge, “è del tutto impraticabile”.

Vedere “La schermata di 250.000 specie rivela modifiche al codice genetico

Per aggirare questo problema, il team ha invece sequenziato campioni di sperma di individui, perché un “campione di spermatozoi di 100 milioni di cellule ti darebbe una rappresentazione dei mezzi genomi di 100 milioni di potenziali individui in una singola provetta”, afferma Livnat. In primo luogo, hanno estratto il DNA dai campioni e lo hanno codificato a barre per la mutazione pertinente, quindi hanno condotto l’amplificazione sia lineare che PCR. Dopo aver controllato i falsi positivi dal processo di amplificazione, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni de novo in HBB si è verificato a un tasso significativamente più alto tra i campioni ghanesi rispetto a quelli europei, mentre il tasso di mutazioni in HBD era simile tra i due gruppi. Livnat afferma che la scoperta suggerisce fortemente che i tassi di mutazione de novo possono essere influenzati sulla scala dei singoli geni e da fattori ambientali, in questo caso il rischio di contrarre la malaria.

Se il metodo è robusto (il tempo lo dirà), è un’aggiunta molto utile all’arsenale per affrontare il problema della variazione del tasso di mutazione su microscala.

—Laurence Hurst, Università di Bath

“Non credo sia una coincidenza che la mutazione HbS, che fornisce protezione contro la malaria, abbia origine de novo più frequentemente negli africani subsahariani che negli europei”, afferma Livnat. “Inoltre, non credo sia una coincidenza che abbia origine più frequentemente nel gene in cui fornisce questa protezione rispetto al gene quasi identico della globina delta, dove potrebbe verificarsi esattamente la stessa mutazione ma non fornirebbe protezione.

Sfida lo status quo

Lo studio si aggiunge ad anni di ricerca che dimostrano che i tassi di mutazione non sono casuali in tutto il genoma, ma Livnat afferma che questo è il primo articolo a dimostrare che il tasso di mutazione di un gene può rispondere in modo adattivo a una pressione ambientale, separata da qualsiasi fluttuazione nella mutazione prevalenza che si verifica per deriva genetica o selezione naturale.

Molti ricercatori sostengono che gli studi precedenti sull’argomento non sono incompatibili con il fatto che la selezione naturale è l’ultimo motore dei cambiamenti genomici a lungo termine. Ad esempio, uno studio precedente in Natura illustrando che i geni essenziali per la sopravvivenza e la riproduzione in Arabidopsis thaliana hanno tassi di mutazione inferiori hanno causato una disputa sulla semantica della casualità: sì, alcuni hanno sostenuto, lo studio ha indicato che i tassi di mutazione differivano in tutto il genoma, ma hanno affermato che il meccanismo per proteggere quei geni molto probabilmente è emerso in modo casuale e sono stati selezionati per un’idea nota come teoria dei modificatori. Come ha detto Monroe, autore principale del vecchio studio Lo scienziato all’epoca: “L’evoluzione ha creato meccanismi che hanno cambiato il modo in cui funziona l’evoluzione”. Tuttavia, Livnat afferma che i risultati del nuovo studio non possono essere spiegati dalla teoria dei modificatori perché la specifica mutazione in questione è di dimensioni troppo piccole perché qualsiasi mutazione modificatore che la promuova possa essere mantenuta nel genoma nel tempo.

Nuovi strumenti, risultati incerti

Lo raccontano altri ricercatori del settore Lo scienziato Non sono del tutto convinti dalle conclusioni generali dello studio sulla natura dell’evoluzione, sebbene siano rimasti colpiti dal progresso tecnologico che rappresenta.

“Se il metodo è robusto (il tempo lo dirà), è un’aggiunta molto utile all’arsenale per affrontare il problema della variazione del tasso di mutazione su microscala”, afferma Laurence Hurst, genetista evoluzionista dell’Università di Bath, via e-mail. “Come dicono gli autori, questo è problematico: dal gold standard del sequenziamento della prole dei genitori in un dato trio di mamma, papà e bambino, di solito recuperiamo solo 10 secondi di mutazione nel bambino, quindi abbiamo bisogno di tali trii anche per ottenere molti gesti su larga scala modelli. La capacità di determinare in modo selettivo e accurato i tassi di mutazione in una zona così piccola, se robusta, è davvero preziosa”.

Monroe condivide un sentimento simile, dicendo Lo scienziato che “il metodo che usano è decisamente eccitante, in quanto consente il sequenziamento ultra-profondo di piccole regioni per vedere esattamente quanto spesso si verificano mutazioni specifiche”.

Tuttavia, Monroe osserva anche che il numero di spermatozoi contenenti mutazioni di HbS può differire dal numero di volte in cui la mutazione si è effettivamente verificata, spiegando che un singolo evento di mutazione potrebbe portare a più spermatozoi portatori della mutazione se si verificasse prima del processo di replicazione cellulare . Livnat non è d’accordo con questa critica, spiegando a Lo scienziato che il suo team ha condotto test statistici che spiegavano il fenomeno descritto da Monroe, che lui chiama dipendenza clonale, e che “[t]Anche il tasso di mutazione dell’HbS nel complesso rimane significativamente più alto del previsto anche assumendo la massima quantità di possibile dipendenza clonale.

Monroe afferma che è difficile prendere le conclusioni del documento alla lettera fino a quando i ricercatori non troveranno una chiara spiegazione del meccanismo che guida la differenza nei tassi di mutazione. “Senza un meccanismo plausibile è difficile essere convinti che non è solo una coincidenza che questo gene muti di più negli africani, anche se sarebbe vantaggioso”, afferma Monroe.

Hurst è altrettanto curioso del meccanismo sottostante che guida il tasso di mutazione apparentemente adattivo, anche se dice “l’osservazione di base è intrigante”. Suggerisce anche che esiste una “forte possibilità” che sia in gioco un pregiudizio di accertamento – l’osservazione di un aumento del tasso di mutazione perché gli autori lo stavano cercando. Ancora una volta, Livnat ribatte, sostenendo che i risultati non possono essere spiegati da alcun tipo di bias di accertamento perché il team ha scoperto che il tasso di mutazione dell’HbS era inferiore nei campioni provenienti dall’Europa, dove la mutazione “non ha un significato adattativo”.

Per quanto riguarda le domande sul meccanismo sottostante, Livnat afferma che a queste è possibile rispondere con ricerche successive. Aggiunge che non è sorpreso di affrontare respingimenti o critiche, poiché “[t]L’idea che le mutazioni siano accidentali ha regnato sovrana per oltre 100 anni, e non si ammetterà facilmente che non spieghi i fatti.

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