Gli scienziati affermano di poter leggere quasi l’intero genoma di un embrione creato con la fecondazione in vitro | Scienza

Una società californiana afferma di essere in grado di decifrare quasi tutto il codice del DNA di un embrione di un giorno creato attraverso la fecondazione in vitro (IVF), un’impresa impegnativa a causa del piccolo volume di materiale genetico disponibile per l’analisi. Il progresso dipende dal sequenziamento completo del DNA di entrambi i genitori e dalla “ricostruzione” del genoma di un embrione con l’aiuto di quei dati. E l’azienda suggerisce che potrebbe consentire di prevedere il rischio di malattie comuni che si sviluppano nei decenni successivi. Attualmente, tale previsione del rischio genetico viene testata negli adulti e talvolta offerta clinicamente. L’idea di applicarlo agli embrioni di fecondazione in vitro ha generato intense polemiche scientifiche ed etiche. Ma ciò non ha impedito alla tecnologia di andare avanti al galoppo.

Le malattie cardiache, le malattie autoimmuni, il cancro e molti altri disturbi degli adulti hanno origini complesse e spesso misteriose, alimentate da un mix di influenze genetiche e ambientali. Centinaia di variazioni nel genoma umano possono aumentare o ridurre collettivamente il rischio di una particolare malattia, a volte di molto. La previsione delle possibilità di una persona di una specifica malattia combinando questa variabilità genetica in quello che viene chiamato un “punteggio di rischio poligenico” è ancora oggetto di studio negli adulti, in parte perché la nostra comprensione di come le varianti genetiche si uniscono per guidare o proteggere dalle malattie rimane un lavoro in corso . Negli embrioni è ancora più difficile dimostrare l’accuratezza di un punteggio di rischio, diciamo. “In definitiva, come lo convalideremo negli embrioni?” Norbert Gleicher, specialista in infertilità presso il Center for Human Reproduction di New York, non è stato coinvolto nella ricerca. “Dovremo aspettare 40 o 50 anni” per scoprire se una persona sviluppa le malattie per le quali era stata sottoposta a screening come embrione.

Con le attuali tecnologie, è molto difficile sequenziare accuratamente un intero genoma da poche cellule, anche se alcune hanno provato con metodi diversi. Il nuovo lavoro sui punteggi di rischio poligenico per gli embrioni IVF è una “ricerca esplorativa”, afferma Premal Shah, CEO di MyOme, la società che riporta i risultati. Oggi a Medicina della Natura, il team di MyOme, guidato dai co-fondatori e scienziati dell’azienda Matthew Rabinowitz e Akash Kumar, insieme a colleghi altrove, descrive la creazione di tali punteggi sequenziando prima i genomi di 10 coppie di genitori che erano già stati sottoposti a fecondazione in vitro e avevano avuto bambini. I ricercatori hanno quindi utilizzato i dati raccolti durante il processo di fecondazione in vitro: gli embrioni delle coppie, 110 in tutto, erano stati sottoposti a test genetici limitati in quel momento, una sorta di sequenziamento a punti delle cellule, chiamato misurazioni di microarray. Tale analisi può testare un numero anormale di cromosomi, alcune malattie genetiche e riarrangiamenti di grandi porzioni di DNA ed è diventata una parte sempre più comune del trattamento della fecondazione in vitro negli Stati Uniti. Combinando questi dati frammentari sull’embrione con le sequenze del genoma parentale più complete e applicando tecniche statistiche e di genomica della popolazione, i ricercatori potrebbero spiegare il mescolamento genico che si verifica durante la riproduzione e calcolare quali cromosomi ciascun genitore aveva fino a ciascun genitore. In questo modo, potrebbero prevedere gran parte del DNA di quell’embrione.

I ricercatori hanno avuto un modo pratico per vedere se la loro ricostruzione era accurata: controllare i bambini delle coppie. Hanno raccolto campioni di tamponi guanciali dai bambini e sequenziato il loro genoma completo, proprio come avevano fatto con i genitori. Hanno quindi confrontato quella “vera sequenza” con il genoma ricostruito per l’embrione da cui ha avuto origine il bambino. Il confronto ha rivelato, essenzialmente, una corrispondenza: per un embrione di 3 giorni, almeno il 96% del genoma ricostruito era allineato con le varianti genetiche ereditate nel bambino corrispondente; per un embrione di 5 giorni era almeno del 98%. (Poiché gran parte del genoma umano è lo stesso in tutte le persone, i ricercatori si sono concentrati sulla variabilità del DNA che ha reso unici i genitori e i loro bambini.)

“Quello che hanno presentato è un bel metodo per sequenziare i genomi di tutti gli embrioni”, afferma Shai Carmi, genetista statistico presso l’Università Ebraica di Gerusalemme. Un tale risultato “non è banale”. Kumar spera che essere in grado di ricostruire la maggior parte del genoma di un embrione fornirà informazioni ben oltre quelle ora disponibili per le persone sottoposte a fecondazione in vitro, per determinare le possibilità di una prole di rimanere in buona salute. “Non è più sufficiente concentrarsi sul singolo gene”, dice.

Dopo aver ricostruito i genomi embrionali, i ricercatori si sono rivolti ai dati pubblicati da ampi studi genomici su adulti con o senza malattie croniche comuni e ai modelli di punteggio di rischio poligenico derivati ​​da tali informazioni. Quindi, MyOme ha applicato questi modelli agli embrioni, elaborando i punteggi di rischio poligenico per 12 malattie, tra cui cancro al seno, malattia coronarica e diabete di tipo 2. Il team ha anche sperimentato la combinazione della sequenza embrionale ricostruita di singoli geni, come BRCA1 e BRCA2che sono noti per aumentare i punteggi di rischio di un embrione di alcune malattie, con poligenici per quella condizione, in questo caso, il cancro al seno.

“Stiamo parlando di fornire informazioni sui rischi di cui le persone si preoccupano: malattie cardiache, cancro, malattie autoimmuni”, afferma Kumar, che è anche un genetista medico pediatrico. Vede ancora i pazienti e talvolta incontra frustrazione da parte dei genitori che vogliono evitare di conferire alla loro prole un rischio elevato di malattie che corrono nelle loro famiglie. Allo stesso tempo, Kumar sottolinea: “Questa è una nuova tecnologia. Avrà polemiche e sfide”.

In effetti, molti ricercatori affermano che è prematuro utilizzare i punteggi di rischio poligenico per selezionare quali embrioni vengono trasferiti. Tali punteggi di rischio sono “principalmente ancora uno strumento di ricerca, anche negli adulti”, afferma Barbara Koenig, un’antropologa medica che lavora sulla bioetica all’Università della California, a San Francisco. È coinvolta in un ampio studio chiamato Women Informed to Screen A seconda delle misure di rischio che offre ad alcune donne punteggi di rischio poligenico per il cancro al seno insieme a raccomandazioni sullo screening. “I punteggi vengono costantemente perfezionati, ogni settimana cambiano”, afferma Koenig. “È come un bersaglio in continuo movimento.”

Kumar e i suoi coautori riconoscono i limiti dei punteggi, incluso il fatto che si basano sul DNA di popolazioni di origini prevalentemente europee e potrebbero essere meno accurati in altri gruppi. Per questo motivo, il team di MyOme non ha creato valutazioni del rischio di malattia per gli embrioni il cui genoma ha cambiato almeno il 20% di origine asiatica o africana. Anche le tecnologie dell’array di DNA utilizzate per ricostruire i genomi embrionali hanno un pregiudizio europeo, afferma Genevieve Wojcik, epidemiologa genetica della Johns Hopkins University, e potrebbero essere meno affidabili per chi ha origini non europee. “Hai uno strumento che non può essere utilizzato per una larga parte della popolazione”, dice. Kumar afferma che l’azienda sta lavorando per rendere la tecnologia più ampiamente applicabile.

Ci sono anche altre preoccupazioni. Sebbene Carmi affermi che l’accuratezza dei punteggi di rischio poligenico negli adulti è migliorata, non è noto se i punteggi basati sul DNA degli adulti e sui dati sulla salute si traducano in embrioni, in parte perché l’ambiente può svolgere un ruolo importante nel plasmare i risultati. “È difficile dire se questo sarà significativo”, dice Carmi. Lui e i suoi colleghi hanno visto da vicino questa limitazione: hanno utilizzato la modellazione al computer per valutare se l’altezza e il QI possono essere potenziati da embrioni selezionati utilizzando punteggi di rischio poligenico per entrambi i tratti e hanno scoperto che generalmente non funziona. “Ci manca ancora molto” quando si tratta di comprendere la genetica, anche per tratti altamente ereditabili come l’altezza, dice. In un altro documento di modellizzazione al computer, tuttavia, Carmi ha scoperto che alcuni punteggi di rischio poligenico di malattia negli embrioni possono rivelarsi utili. Questo perché l’altezza, che attraversa uno spettro, gli attacchi di cuore, diciamo, o si verificano o non si verificano. E abbattere in qualche modo il rischio genetico impiantando un embrione diverso, dice, potrebbe essere sufficiente per evitare quel risultato.

Ma come un dipinto con un solo angolo visibile, gran parte del genoma umano rimane avvolto, compreso il modo in cui i geni interagiscono tra loro e i molteplici effetti che un gene può avere. Gleicher è preoccupato per le conseguenze indesiderate dell’applicazione di punteggi di rischio poligenico agli embrioni. “Puoi ottenere l’omissione di una malattia ma allo stesso tempo, così facendo, indurre un’altra malattia”. Ad esempio, la modellazione suggerisce che la selezione di un embrione con un punteggio di rischio poligenico elevato per il livello di istruzione potrebbe anche aumentare il rischio di disturbo bipolare. Nel dicembre 2021, la Società Europea di Genetica Umana ha esortato a non utilizzare i punteggi di rischio poligenico per la selezione degli embrioni, una posizione fermamente sostenuta da Gleicher, che definisce tale pratica “non etica”.

Tuttavia, alcune aziende e cliniche per la fertilità affermano già che gli embrioni possono aiutare i genitori a selezionare il QI e il rischio di varie malattie. MyOme, nel frattempo, sta applicando i metodi di questo ultimo studio a un altro in corso, lavorando con cliniche di fecondazione in vitro e coppie che vogliono apprendere i punteggi di rischio poligenico per i loro embrioni congelati. Le coppie possono decidere quali embrioni impiantare sulla base di tali informazioni. “Quando hai molte informazioni presentate in questo contesto, fornirà potenziale o confonderà solo i genitori?” chiede Kumar. Questa è una domanda a cui spera che questo studio in corso possa rispondere.

Kumar afferma di essere ben consapevole delle critiche, incluso il fatto che i punteggi di rischio poligenico potrebbero non essere nemmeno accurati per gli embrioni. “Quel punto è sentito”, dice Kumar. “Il nostro obiettivo è fare questa ricerca perché vediamo una promessa”.

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