L’allarmante aumento di test genetici complessi nella selezione degli embrioni umani


Una cellula viene strappata da un embrione umano creato utilizzando in vitro fecondazione in modo che possa essere sottoposto a screening per malattie genetiche.Credito: Pascal Goetgheluck/SPL

L’emergere di aziende che offrono ai futuri genitori test genetici complessi sugli embrioni in anticipo in vitro La fecondazione (IVF) ha allarmato allo stesso modo genetisti e bioetici. Le aziende affermano di essere in grado di prevedere il rischio di molte malattie comuni, comprese quelle influenzate da dozzine o addirittura centinaia di geni. Alle persone sottoposte a fecondazione in vitro viene quindi offerta la possibilità di selezionare un embrione con un rischio relativo percepito basso di sviluppare tali malattie.

I ricercatori hanno ragione a essere preoccupati. La selezione degli embrioni sulla base di queste previsioni non è ancora supportata dalla scienza. Inoltre, le implicazioni sociali dell’utilizzo di test genetici complessi per scegliere gli embrioni non sono state ancora completamente considerate. Alcuni scienziati sono completamente contrari alla pratica, mentre altri riconoscono che con attenzione, man mano che si accumulano più dati, potrebbero esserci vantaggi, ma si rendono conto che deve essere regolamentato. Uno studio pubblicato in Medicina della Natura1 il 21 marzo, la spiegazione di parte della metodologia alla base della determinazione dei cosiddetti punteggi di rischio poligenico richiama l’attenzione sulla pratica, ma non dissipa i timori degli scienziati.

Alcune autorità sanitarie in tutto il mondo regolano l’uso di semplici test genetici insieme alla fecondazione in vitro, ma molte no. L’obiettivo di questi test è ridurre le possibilità che un genitore trasmetta una malattia ereditaria al nascituro. Questo è in genere fatto nel caso di condizioni rare e devastanti causate da mutazioni in un singolo gene. Nel Regno Unito, ad esempio, sono stati approvati test dalla Human Fertilization and Embryology Authority per oltre 600 malattie ereditarie, tra cui la malattia di Tay-Sachs e i tumori al seno causati da mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2.

Ma le malattie più comuni, come il diabete di tipo 2, sono associate a mutazioni non in un singolo gene, ma in molti, potenzialmente anche migliaia. Per comprendere i contributi genetici a tali condizioni, i ricercatori hanno analizzato le sequenze di DNA di molte migliaia di persone con la malattia e le hanno confrontate con il DNA di persone che non ne hanno, alla ricerca di varianti genetiche associate a un rischio maggiore di sviluppare la condizione. Queste informazioni vengono quindi convertite in un punteggio di rischio complessivo che stima il rischio relativo di un determinato disturbo di una persona in via di sviluppo.

L’ambizione è che, man mano che gli studi genetici continuano a campionare le popolazioni in modo più ampio e più approfondito, i punteggi di rischio poligenico diventino più raffinati e potrebbero essere eventualmente utilizzati per guidare le strategie di trattamento e prevenzione. Ma c’è un consenso sul fatto che i punteggi non siano ancora pronti per essere utilizzati al di là degli studi di ricerca.

Studio di fattibilità

Nell’ultimo studio, gli autori – la maggior parte dei quali lavora per aziende coinvolte nella fecondazione in vitro o nei test genetici – affrontano la sfida tecnica di prevedere sequenze genomiche accurate dalle piccole quantità di DNA disponibili da una o due cellule biopsiate da un embrione. I ricercatori hanno costruito sequenze per più di 100 embrioni analizzando centinaia di migliaia di siti nei genomi degli embrioni utilizzando una tecnica chiamata genotipizzazione, che richiede meno DNA rispetto al sequenziamento dell’intero genoma. Hanno quindi combinato questi dati con le sequenze dell’intero genoma dei potenziali genitori rilevanti per riempire il resto delle sequenze di DNA e hanno confrontato i genomi ricostruiti con quelli di dieci fratelli nati. Hanno scoperto di essere in grado di dedurre la sequenza corretta del genoma nei siti utilizzati per calcolare i punteggi di rischio poligenico per 12 condizioni, tra cui diabete, alcuni tipi di malattie cardiache e diverse forme di cancro e malattie autoimmuni, con una precisione del 97-99%.

Gli autori affermano che questa tecnica, che è stata sottoposta a revisione paritaria, stabilisce la fattibilità della valutazione delle regioni genomiche necessarie per calcolare un punteggio di rischio poligenico per un embrione. Ma questa capacità tecnica non è il motivo principale di preoccupazione e dibattito sull’uso dei punteggi di rischio poligenico nella selezione degli embrioni per la fecondazione in vitro.

Ci sono molte altre preoccupazioni che circondano la pratica. Uno è che i punteggi sono stati sviluppati sulla base di studi di associazione sull’intero genoma che hanno ampiamente campionato il DNA da persone di discendenza europea. Sebbene siano in corso sforzi per diversificare tali database, i punteggi attualmente disponibili non si basano su un sottoinsieme di persone adeguatamente diversificato. Anche tra i bianchi europei, i punteggi di rischio poligenico a volte sono predittivi solo all’interno di ristretti sottoinsiemi di quella popolazione, potenzialmente, in parte, a causa delle interazioni poco conosciute tra i contributi genetici e ambientali a una condizione.

Inoltre, gli scienziati non hanno ancora compreso appieno come la selezione di embrioni con un rischio relativo inferiore per una malattia possa influenzare la suscettibilità ad altre condizioni. La variazione genetica può avere una serie di effetti – un fenomeno noto come pleiotropia – e una sequenza di DNA associata a una caratteristica benefica potrebbe anche aumentare il rischio di una dannosa.

Molti di questi punteggi poligenici vengono utilizzati per prevedere il rischio di disturbi che si verificano più tardi nella vita, senza alcun modo per incorporare potenziali cambiamenti nell’ambiente che potrebbero verificarsi in quel tempo. Un bambino nato oggi probabilmente non sperimenterà malattie cardiache o diabete per decenni, e non c’è modo di sapere quali trattamenti o misure preventive saranno disponibili per allora, o quali cambiamenti nell’ambiente potrebbero aver avuto luogo.

Potenziali danni

Le preoccupazioni per le popolazioni sottorappresentate e la pleiotropia potrebbero essere affrontate con ulteriori ricerche. Ma le valutazioni del rischio poligenico vengono già commercializzate direttamente ai consumatori (e non solo per la fecondazione in vitro) in alcuni paesi, inclusi Stati Uniti e Giappone. Non è chiaro fino a che punto gli individui siano informati sulle incertezze e sui rischi della tecnica. Nel frattempo, i punteggi di tali valutazioni potrebbero essere dannosi. Potrebbero innescare la distruzione non necessaria di embrioni vitali o indurre le donne a sottoporsi a cicli extra di stimolazione ovarica per raccogliere più ovociti.

In alcune regioni, c’è poca regolamentazione della fecondazione in vitro e una lunga storia di tecnologie per la fecondazione in vitro che stanno invadendo il mercato con poche prove che migliorino le possibilità di concepimento o offrano benefici per la salute ai bambini nati come risultato della tecnologia. Nel frattempo, la fecondazione in vitro è un grande affare: il mercato globale era di circa 14 miliardi di dollari nel 2020 e si prevede che sarà più che raddoppiato, a 34 miliardi di dollari, entro il 2028, secondo Grand View Research, una società di ricerche di mercato con sede a San Francisco, in California.

Per ora, ai potenziali genitori che cercano la fecondazione in vitro non dovrebbero essere offerti punteggi di rischio poligenico per malattie a meno che non facciano parte di rigorosi studi clinici. Le società professionali dovrebbero renderlo chiaro ai loro membri – come alcuni hanno già fatto – e dovrebbero pubblicare linee guida su come i partecipanti a tali prove per evitare di dare loro false speranze o paure sulla salute dei loro figli. I consulenti genetici devono essere formati per fare lo stesso.

Questi test richiedono una discussione sociale più ampia. Per la loro complessità, i punteggi di rischio poligenico aprono anche le porte alla valutazione non solo del rischio di malattia, ma anche di tratti come l’altezza o l’intelligenza. Al momento, non si sa abbastanza sui contributori genetici a tali tratti per sviluppare test significativi che consentirebbero ai potenziali genitori di selezionare gli embrioni. Ma quei dati sono in arrivo e la tecnologia si muoverà rapidamente: è ormai passato il tempo per discutere di quanto lontano dovrebbe arrivare.

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