Cryo-EM rivela come la molecola “911” aiuta a riparare

immagine: L’immagine mostra come la pinza 911 viene caricata sul DNA.
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Credito: per gentile concessione del dott. Huilin Li, Istituto Van Andel

GRANDI RAPIDI, Mich. (21 marzo 2022) — Quando qualcosa va storto durante la replicazione del DNA, le cellule richiamano la propria versione del 911 per mettere in pausa il processo e risolvere il problema, un sistema di sicurezza fondamentale per mantenere la salute e prevenire le malattie.

Ora, gli scienziati del Van Andel Institute e della Rockefeller University hanno rivelato per la prima volta come un pezzo chiave di questo processo di riparazione, opportunamente chiamato morsetto del checkpoint del DNA 911, viene reclutato nel sito del danno al DNA. I risultati, pubblicati oggi in Natura Biologia Strutturale e Molecolare, illuminare nuove intuizioni sul modo in cui le cellule assicurano che le istruzioni genetiche vengano correttamente trasmesse da una generazione di cellule a quella successiva. Il progetto è stato guidato dagli autori dello studio Huilin Li, Ph.D., di VAI, e Michael E. O’Donnell, Ph.D., della Rockefeller University e dell’Howard Hughes Medical Institute.

“Il danno al DNA può avere conseguenze, incluso il cancro e altre malattie. Per questo motivo, le nostre cellule hanno una serie di controlli ed equilibri per garantire l’integrità del DNA”, ha detto Li. “La nostra struttura ad alta risoluzione del morsetto del checkpoint del DNA 911 mentre interagisce con la molecola che lo carica sul filamento di DNA ci offre uno sguardo dettagliato al processo essenziale di riparazione del DNA. Ci auguriamo che queste intuizioni possano essere sfruttate per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per le malattie legate al danno al DNA”.

Ogni giorno, miliardi di cellule del corpo umano vengono sostituite attraverso la divisione cellulare, un processo mediante il quale una cellula si divide in due. Questa funzione fondamentale guida la crescita e facilita il mantenimento di tessuti come pelle e muscoli. Una parte centrale di questo sistema è la replicazione del DNA, in cui il nostro manuale di istruzioni genetiche viene accuratamente replicato per garantire che ogni cellula abbia una copia accurata.

Il danno al DNA può derivare da errori in questo processo o da altri fattori che danneggiano direttamente il DNA, come l’esposizione ai raggi UV del sole o agenti cancerogeni come il fumo di tabacco. Quando si verifica un danno, le cellule dispongono di sistemi di risposta alle emergenze per interrompere la replicazione fino a quando il problema non può essere riparato o per uccidere la cellula, impedendo così che le informazioni errate vengano trasmesse.

È qui che entra in gioco il morsetto del checkpoint del DNA 911. Quando viene rilevato un danno al DNA, il morsetto a forma di anello viene caricato sul DNA e trasportato nel sito dell’errore. Una volta lì, invia un segnale per fermare la divisione cellulare e allo stesso tempo contrassegna altre molecole di riparazione per rimuovere il DNA danneggiato e sostituirlo con una sequenza corretta.

La struttura è stata determinata mediante l’uso dei microscopi crioelettronici (crio-EM) di VAI, che consentono agli scienziati di visualizzare le strutture molecolari a livello atomico. Nel caso del morsetto del checkpoint del DNA 911, cryo-EM ha anche rivelato una sorpresa: anziché caricare sul DNA dall’estremità 3′ (o “tre primi”) come tutti gli altri morsetti del DNA conosciuti, il morsetto 911 viene caricato sul DNA da l’estremità opposta, chiamata estremità 5′ (“cinque primi”). Questa nuova e inaspettata scoperta rimodella ciò che sappiamo sulla replicazione del DNA e pone le basi per ulteriori studi in quest’area.

Altri autori dello studio sono Fengwei Zheng, Ph.D., di VAI; e Roxana E. Georgescu, Ph.D., e Nina Y. Yao, Ph.D., della Rockefeller University. I dati Cryo-EM sono stati raccolti in collaborazione con Cryo-EM Core di VAI e David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite.

La ricerca riportata in questa pubblicazione è stata supportata dal Van Andel Institute (Li), The Rockefeller University (O’Donnell) e l’Istituto Nazionale di Scienze Mediche Generali degli Istituti Nazionali di Sanità con il premio n. R01GM115809 (O’Donnell) e R35GM131754 (Li); la Fondazione per la ricerca sul cancro al seno con il premio n. 20-068 (O’Donnell); e Howard Hughes Medical Institute (O’Donnell). Il contenuto è responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente il punto di vista ufficiale del National Institutes of Health o di altre organizzazioni concedenti.

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SULL’ISTITUTO VAN ANDEL

Il Van Andel Institute (VAI) si impegna a migliorare la salute e la vita delle generazioni attuali e future attraverso ricerche biomediche all’avanguardia e offerte educative innovative. Fondata a Grand Rapids, nel Michigan, nel 1996 dalla famiglia Van Andel, VAI ospita ora quasi 500 scienziati, educatori e personale di supporto, che lavorano con un numero crescente di collaboratori nazionali e internazionali per promuovere la scoperta. Gli scienziati dell’Istituto studiano le origini del cancro, del Parkinson e di altre malattie e traducono le loro scoperte in rivoluzionarie strategie di prevenzione e trattamento. I nostri educatori sviluppano approcci basati sull’indagine per l’istruzione K-12 per aiutare studenti e insegnanti a preparare la prossima generazione di risolutori di problemi, mentre la nostra Graduate School offre un dottorato di ricerca rigoroso e ad alta intensità di ricerca. programma di biologia molecolare e cellulare. Ulteriori informazioni su vai.org.


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