La ricerca WVU suggerisce di interrompere la risoluzione immunitaria

immagine: La sclerosi multipla è una malattia cronica che danneggia i neuroni. Una studentessa di dottorato della West Virginia University, Kelly Monaghan, sta studiando il ruolo che una proteina, STAT5, svolge nello sviluppo della SM.
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Credito: Illustrazione WVU/Aira Burkhart

Un sistema immunitario umano è molto simile al gioco da tavolo Mouse Trap: è un sistema di Rube Goldberg di parti interagenti. Solo invece di una palla che cade che fa saltare un minuscolo devio in una vasca – che, a sua volta, fa scattare una trappola su alcuni topi di plastica – le proteine ​​attivano altre proteine ​​​​per attivare le cellule immunitarie e dirigerle verso i germi. Ma se quelle proteine ​​​​dirigono erroneamente le cellule immunitarie verso i tessuti sani, possono insorgere malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, che attacca i neuroni.

Un nuovo studio guidato da Kelly Monaghan, una ricercatrice della West Virginia University School of Medicine, suggerisce che parte del sistema immunitario “Rube Goldberg” si mostra promettente come potenziale bersaglio per le terapie per la SM.

“Ogni volta che hai qualsiasi tipo di problema al sistema nervoso centrale, devi passare attraverso una serie di passaggi affinché le cellule entrino nel cervello o nel midollo spinale”, ha affermato Monaghan, un dottorando presso il Dipartimento di microbiologia, immunologia e biologia cellulare. “Ottenere una migliore comprensione di quei meccanismi immunitari associati alla SM può aiutare a informare nuove terapie”.

Le sue scoperte sono apparse negli Atti della National Academy of Sciences.

Il suo studio, finanziato dal National Institutes of Health, si è concentrato su STAT5, una delle tante proteine ​​circolanti nel corpo che può metaforicamente attivare o disattivare i geni.

“STAT5 è un fattore di trascrizione”, ha detto Monaghan. “È un membro della famiglia delle proteine ​​STAT e ha molti ruoli diversi nella proliferazione cellulare e nell’infiammazione. È importante sottolineare che le proteine ​​STAT5 devono formare dimeri per regolare l’espressione genica. L’interazione di due dimeri si traduce nella formazione di tetrameri, che regolano un insieme indipendente di geni bersaglio”.

Monaghan e i suoi colleghi volevano sapere se i tetrameri STAT5 hanno svolto un ruolo nel segnalare ai globuli bianchi di interagire e muoversi attraverso le meningi. Se hanno svolto un tale ruolo, i ricercatori volevano saperne di più.

“Le meningi, se non lo sai, sono una serie di tre membrane che circondano il sistema nervoso centrale”, ha detto. “Agiscono come una sorta di checkpoint, se vuoi, per regolare la migrazione delle cellule nel cervello o nel midollo spinale vero e proprio”.

L’infiltrazione di cellule immunitarie nelle meningi è un segno distintivo della sclerosi multipla.

In particolare, Monaghan voleva indagare sulla catena molecolare di eventi che potrebbero indurre i tetrameri STAT5 a comandare un’altra proteina, chiamata CCL17, per dire ai linfociti T, un tipo di globuli bianchi, di attaccare il sistema nervoso centrale attraverso il “fuoco amico”.

Monaghan e il suo team hanno utilizzato due gruppi di topi per esplorare questo argomento. Il primo gruppo era stato geneticamente modificato in modo che le sue proteine ​​tetrameriche STAT5 non potessero riorganizzarsi in modi che avrebbero innescato la risposta problematica CCL17. Il secondo gruppo era geneticamente normale.

I ricercatori hanno iniettato in entrambi i gruppi di topi cellule T reattive alla mielina per indurre una forma sperimentale di SM chiamata encefalomielite autoimmune sperimentale, o EAE.

In risposta, i topi geneticamente normali hanno sviluppato EAE in modo convenzionale, ma i topi geneticamente modificati no. L’interruzione della loro “reazione a catena” del tetramero STAT5 li protegge dalla malattia.

“Non è stato completamente asportato, ma è stato significativamente ridotto in gravità”, ha detto Monaghan. “È stato abbastanza convincente che hanno sviluppato una malattia meno grave, suggerendo che CCL17 è la proteina patogena che agisce a valle dei tetrameri STAT5”.

Non solo i topi geneticamente modificati mostravano una paralisi più lieve e ritardata, ma un successivo esame del loro midollo spinale ha rivelato nervi più sani che erano più bravi a trasdurre i segnali.

“La SM è molto complicata”, ha detto Monaghan. “Abbiamo scoperto che le complesse interazioni immunitarie tra le cellule sono davvero ciò che contribuisce alla difficoltà di comprendere questa malattia”.

Intuizioni come quelle raccolte da questo studio possono indicare trattamenti futuri per la SM, una condizione che più di 2,3 milioni di persone hanno in tutto il mondo, secondo la National Multiple Sclerosis Society.

“I pazienti con diagnosi di SM soffrono per tutta la vita e, sfortunatamente, i loro sintomi clinici peggiorano quando la malattia progredisce”, ha affermato Edwin Wan, mentore di Monaghan e assistente professore presso il Dipartimento di microbiologia, immunologia e biologia cellulare. “I farmaci attuali per i trattamenti della SM sono abbastanza efficaci nel ridurre il tasso di ricaduta, ma non possono fermare la progressione della malattia. Il collo di bottiglia nello sviluppo di farmaci più efficaci è che non abbiamo un quadro completo su come la malattia inizia e progredisce”.

I risultati dello studio aiutano a riempire quel quadro, avvicinando alla realtà gli ipotetici trattamenti per la SM.

“Penso che questi risultati possano anche avere implicazioni più ampie per altre malattie autoimmuni”, ha detto Monaghan, “perché potrebbero esserci molte altre malattie autoimmuni che sono regolate dai tetrameri STAT5 e dalla via di segnalazione a valle, il che è piuttosto eccitante”.

La ricerca riportata in questa pubblicazione è stata supportata dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases del National Institutes of Health con il numero di premio P20GM109098. Il contenuto è responsabilità degli autori non rappresenta necessariamente il punto di vista ufficiale di NIH.

Nota del redattore: l’uso di animali in questo progetto è stato valutato dal comitato istituzionale per la cura degli animali e l’uso della WVU. La West Virginia University è volontariamente accreditata da AAALAC, un’organizzazione paritaria nazionale che stabilisce un punto di riferimento globale per il benessere degli animali nella scienza.


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