Gli scienziati fanno luce sull’impatto “critico” della proteina TDP-43 nella SLA

Due team indipendenti di scienziati hanno svelato il meccanismo molecolare mediante il quale la localizzazione anormale della proteina TDP-43, che è caratteristica della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), porta a livelli ridotti di un’altra proteina, chiamata UNC13A, che è importante per la funzione delle cellule nervose .

I risultati mostrano anche che alcune variazioni nel UNC13A Il gene, che è associato con la SLA, è più suscettibile agli effetti del TDP-43 anormale.

“Qui vediamo due gruppi di ricerca indipendenti convergenti per spiegare come [genetic variations] può essere un fattore critico che contribuisce a un’intera classe di malattie neurodegenerative, nonché un potenziale bersaglio terapeutico”, ha affermato in un comunicato stampa Thomas Cheever, PhD, direttore del programma presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

I risultati sono stati pubblicati in un paio di studi in Naturaintitolato “La perdita di TDP-43 e gli SNP a rischio ALS determinano l’errato splicing e l’esaurimento di UNC13A” e “TDP-43 reprime l’inclusione criptica dell’esone nel gene FTD-ALS UNC13A.”

La proteina TDP-43 risiede normalmente nel nucleo (il compartimento che ospita il DNA di una cellula), dove aiuta a regolare il modo in cui alcuni geni vengono “letti”. In quasi tutti i casi di SLA, tuttavia, questa proteina forma grumi anormali all’esterno del nucleo. Questi aggregati della proteina TDP-43 sono anche caratteristici di una malattia correlata chiamata demenza frontotemporale (FTD), in cui parti del cervello si atrofizzano o si restringono.

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La proteina UNC13A, codificata da un gene con lo stesso nome, svolge un ruolo importante nel mantenimento della salute delle sinapsi, le connessioni tra le cellule nervose dove i nervi comunicano tra loro. Alcune variazioni genetiche nel UNC13A gene sono stati collegati con un aumentato rischio di SLA e FTD. Tuttavia, il meccanismo biologico alla base di queste associazioni non è stato chiaro.

Ora, due gruppi separati di ricercatori hanno dimostrato che il motivo ha a che fare con il modo in cui TDP-43 regola l’espressione di UNC13A.

All’interno del DNA di una cellula, i geni codificanti le proteine ​​​​come UNC13A sono costituiti da esoni – le parti del codice genetico che forniscono le istruzioni per produrre la proteina – che sono intervallati da segmenti non codificanti chiamati introni. Quando un gene viene “letto”, l’intera sequenza viene copiata in una molecola temporanea chiamata RNA messaggero (mRNA).

Prima che l’mRNA venga inviato al macchinario per la produzione di proteine ​​della cellula, subisce un processo chiamato splicing, in cui tutti gli introni vengono rimossi e gli esoni vengono legati insieme per produrre la sequenza codificante per le proteine ​​mature. Normalmente, il TDP-43 nel nucleo di una cellula aiuta nel processo di splicing dell’mRNA dal UNC13A gene.

Entrambi i gruppi di ricerca hanno dimostrato che, quando il TDP-43 è carente nel nucleo, una piccola sequenza extra chiamata “esone criptico” viene erroneamente inclusa nel UNC13A mRNA. Di conseguenza, l’mRNA è instabile e viene rapidamente degradato e, in definitiva, le cellule producono sostanzialmente meno proteina UNC13A.

Gli scienziati hanno anche dimostrato che alcune variazioni nel UNC13A gene che sono stati collegati con la SLA rendono l’mRNA più suscettibile all’inclusione dell’esone criptico quando manca il TDP-43.

“Questi risultati forniscono prove funzionali dirette che TDP-43 regola lo splicing UNC13A … e che le varianti genetiche associate alla suscettibilità alla SLA e all’FTD negli esseri umani potenziano l’inclusione criptica dell’esone quando il TDP-43 è disfunzionale”, ha concluso un team.

“La conseguente perdita della proteina UNC13A – che è fondamentale per la normale attività sinaptica – nelle fasi iniziali della malattia può spiegare l’effetto di rischio associato di questi [genetic variants]”, ha scritto l’altro gruppo.

Secondo questo team di ricercatori, questa scoperta suggerisce che l’esone criptico nel UNC13A Il gene è “un bersaglio promettente per le terapie che modulano lo splicing, potenzialmente applicabile al 97% dei casi di SLA e a circa la metà dei casi di FTD”.

“Questi risultati sono di interesse anche per altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer [and] Il morbo di Parkinson… — in cui l’esaurimento del TDP-43 si verifica in una frazione sostanziale dei casi”, hanno scritto.

I ricercatori hanno utilizzato strumenti genetici per creare uno dei modelli utilizzati nel loro studio.

“Abbiamo costruito su anni di ricerca genetica che ha identificato che l’UNC13A era implicato nella malattia dei motoneuroni e nell’FTD e lo abbiamo supportato con una nuova scoperta di biologia molecolare che conferma che il gene è assolutamente fondamentale per il processo della malattia”, ha affermato Michael Ward, MD, PhD, scienziato presso NINDS e coautore di uno studio.

Entrambi gli studi suggeriscono che lo sviluppo di nuovi modi per aumentare i livelli di UNC13A potrebbe essere potenzialmente efficace nella SLA.

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