Come la mutazione del gene TREM2 nelle cellule immunitarie della microglia cerebrale può aumentare il rischio di Alzheimer

Sommario: Secondo un nuovo studio, un processo molecolare causato dalla mutazione del gene TREM2 nella microglia del cervello aumenta il rischio di malattia di Alzheimer.

Fonte: UC Irvine

I processi molecolari causati da una mutazione del gene TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2) nelle cellule immunitarie della microglia del cervello possono aumentare il rischio di MA, secondo un recente studio condotto da ricercatori dell’Università della California, a Irvine.

Sebbene molti geni delle cellule immunitarie siano stati associati all’Alzheimer, le probabilità sono aumentate da due a tre volte dalle mutazioni in TREM2. Tuttavia, i processi mediante i quali queste mutazioni cambiano la funzione delle cellule della microglia non sono stati identificati fino ad ora.

Lo studio, intitolato “TREM2 regola la segnalazione e la motilità del calcio mediata dal recettore purinergico nella microglia derivata da iPSC umana” è stato recentemente pubblicato online in eVita.

Una funzione fondamentale della microglia è ripristinare la salute del cervello. Basandosi sul loro lavoro precedente che mostrava che la microglia priva di TREM2 ha problemi a spostarsi verso i siti di danno nel cervello, il team di ricerca ha scoperto che questa mancanza di motilità è associata a livelli aumentati di recettori P2RY12 e P2RY13 sulla microglia.

Quando questi recettori rilevano segnali di pericolo molecolare purinergici rilasciati dalle cellule danneggiate vicine, aumentano rapidamente il calcio messaggero interno all’interno della microglia. Le microglia contenenti livelli di calcio più elevati non si girano così frequentemente e quindi non possono dirigersi verso i siti della lesione.

“Il nostro studio mostra che i problemi sorgono dall’avere troppa segnalazione tra i recettori P2RY12 e P2RY13. Siamo stati in grado di riportare le cellule immunitarie della microglia alla loro normale funzione bloccando questi recettori.

Microglia derivata da cellule staminali pluripotenti indotta (iPSC-microglia) carente di TREM2 ed esprimente l’indicatore di calcio geneticamente codificato, Salsa6f. Questo indicatore tandem rosso-verde etichetta stabilmente la cellula microgliale in rosso (tdTomato) e aumenta la sua intensità verde (GCaMP6f) con aumento del calcio citosolico. L’immagine mostra una maggiore segnalazione del calcio e un’estensione del processo in risposta alla stimolazione dell’agonista purinergico (ADP). Credito: Scuola di Medicina / UCI

“Questo suggerisce che i pazienti di Alzheimer che hanno mutazioni nella proteina TREM2 trarrebbero beneficio dall’inibizione di questi recettori o delle relative molecole di segnalazione. Manipolare il calcio usando farmaci potrebbe essere un altro modo per modulare il comportamento della microglia per combattere le malattie”, ha affermato Michael D. Cahalan, Ph.D., professore e presidente d’eccezione di Fisiologia e Biofisica presso la UCI School of Medicine e co-autore corrispondente.

Il team ha utilizzato un modello di coltura di microglia derivato da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo dal sangue per studiare la mancanza di TREM2. In quelle cellule è stata ingegnerizzata una speciale sonda di calcio chiamata Salsa6f, che ha permesso di misurare il calcio registrando le caratteristiche della motilità in tempo reale.

“Il morbo di Alzheimer è la causa più comune di demenza e attualmente non ha cura”, ha detto Cahalan. “Gli studi sul DNA di persone con Alzheimer hanno sorprendentemente rivelato che le modifiche ai geni nella microglia possono avere un grande impatto sul fatto che qualcuno abbia o meno la malattia”. Comprendere i processi di come queste mutazioni modificano la funzione delle cellule immunitarie ci consentirà di sviluppare terapie mirate”.

Lo studioso post-dottorato dell’UCI Amit Jairaman e la studentessa laureata Amanda McQuade, che ora è una borsista post-dottorato presso l’UCSF, sono i primi co-autori dello studio.

A proposito di questa genetica e notizie di ricerca sul morbo di Alzheimer

Autore: Ufficio Stampa
Fonte: UC Irvine
Contatto: Ufficio Stampa – UC Irvine
Immagine: L’immagine è attribuita a Scuola di Medicina / UCI

Ricerca originale: Accesso libero.
“TREM2 regola la segnalazione e la motilità del calcio mediata dal recettore purinergico nella microglia derivata da iPSC umana” di Murali Prakriya et al. eVita


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TREM2 regola la motilità e la segnalazione del calcio mediata dal recettore purinergico nella microglia umana derivata da iPSC

La proteina di membrana TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) regola le funzioni chiave della microglia tra cui la fagocitosi e la chemiotassi. Le varianti con perdita di funzione di TREM2 sono associate a un aumentato rischio di malattia di Alzheimer (AD).

Poiché le anomalie in Ca2+ La segnalazione è stata osservata in diversi modelli di AD, abbiamo studiato la regolazione TREM2 di Ca2+ segnalazione nella microglia derivata da cellule staminali pluripotenti indotta dall’uomo (iPSC-microglia) con delezione genetica di TREM2. Abbiamo scoperto che la microglia iPSC priva di TREM2 (TREM2 KO) mostra un Ca2+ segnali in risposta ad agonisti purinergici, come l’ADP, che modellano le risposte alle lesioni microgliali.

Questa ipersensibilità ADP, guidata da una maggiore espressione di P2Y12 e P2Y13 recettori, si traduce in un maggiore rilascio di Ca2+ dalle riserve del reticolo endoplasmatico, che innesca Ca2+ afflusso attraverso i canali Orai e altera la motilità cellulare nella microglia TREM2 KO. Utilizzando iPSC-microglia che esprime il Ca2+ sonda, Salsa6f, abbiamo scoperto che il Ca2+ sintonizza la motilità in misura maggiore nella microglia TREM2 KO.

Nonostante mostrasse un maggiore spostamento complessivo, la microglia TREM2 KO mostrava una chemiotassi direzionale ridotta lungo i gradienti di ADP. Di conseguenza, il difetto chemiotattico nella microglia TREM2 KO è stato salvato riducendo il Ca citosolico2+ usando un P2Y12 antagonista del recettore.

I nostri risultati mostrano che la perdita di TREM2 conferisce un difetto nel Ca microgliale2+ risposta ai segnali purinergici, suggerendo una finestra di Ca2+ segnalazione di una motilità microgliale ottimale.

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