Geni umani vincolati sotto esame

LA CARTA IN BREVE

• Alcuni geni sono vincolati, il che significa che le loro varianti dannose vengono rimosse dalla popolazione per selezione naturale.

• Scrivere NaturaGardner et al.1 ha studiato i processi alla base di questo processo evolutivo negli esseri umani.

• Riferiscono che avere un’elevata quantità complessiva di variazione genetica nei geni vincolati è associata all’assenza di figli negli uomini.

• L’associazione è legata solo all’1% delle possibilità di assenza di figli tra individui, ma a effetti più ampi su molte generazioni in una popolazione.

• I risultati sono coerenti con l’ipotesi che avere un maggior carico di variazione genetica potrebbe influenzare la capacità di un uomo di trovare un partner di accoppiamento.

LOIC YENGO: Una comprensione in evoluzione del vincolo genico

Le mutazioni con perdita di funzione (LoF) inattivano completamente i geni. Alcuni geni in una popolazione umana sono in grado di “tollerare” le mutazioni LoF, mentre altri, noti come geni vincolati, non possono — le varianti LoF nei geni vincolati tendono a perdersi nel tempo a causa della selezione naturale. Di conseguenza, ci si aspetterebbe che meno persone abbiano varianti LoF in un gene vincolato rispetto a un gene tollerante a LoF. Un ampio studio sulla variazione genetica umana condotto da Lek et al. nel 2016 ha identificato circa 3.000 geni intolleranti a LoF2. Il lavoro di Gardner e colleghi potrebbe aiutarci a capire come la selezione naturale li abbia vincolati.

Si pensa che le mutazioni LoF possano influenzare l’idoneità riproduttiva, ovvero il numero di discendenti che un individuo produce. Ad esempio, queste mutazioni potrebbero ridurre la possibilità che una persona viva fino all’età riproduttiva, causare infertilità o influenzare la capacità di una persona di trovare un compagno. Circa un terzo dei 3.000 geni vincolati identificati nello studio di Lek e colleghi sono stati collegati a disturbi associati alla mortalità prima che l’individuo raggiunga l’età riproduttiva e con ridotta fertilità (secondo il database Online Mendelian Inheritance in Man; https://omim .org). Ma non è chiaro se e come gli altri geni potrebbero influenzare l’idoneità riproduttiva.

Per affrontare questo problema, Gardner e colleghi hanno analizzato rare mutazioni che troncano le proteine ​​nei 3.000 geni in più di 300.000 individui non imparentati che fanno parte della biobanca britannica, un database di informazioni genetiche e relative alla salute per 500.000 volontari nel Regno Unito. Questa coorte è composta in gran parte da individui di età compresa tra 39 e 73 anni, assicurando che la maggior parte, in linea di principio, abbia avuto l’opportunità di riprodursi. Gli autori hanno quantificato l’associazione complessiva di tutte le mutazioni che troncano le proteine ​​e le delezioni geniche con il successo riproduttivo. La loro scoperta principale è che, cumulativamente, le varianti LoF in questi 3.000 geni sono associate all’assenza di figli negli uomini ma non nelle donne. È interessante notare che questa associazione non è principalmente guidata da disfunzioni riproduttive. Invece, gli uomini con un numero maggiore di mutazioni deleterie in questi geni hanno maggiori probabilità rispetto a quelli con un numero inferiore di esibire tratti comportamentali e cognitivi che potrebbero ridurre la loro probabilità di trovare un partner.

Una delle implicazioni chiave di questi risultati è che pratiche culturali come la scelta del compagno potrebbero aver avuto un ruolo di primo piano nel corso della selezione naturale. L’associazione tra le mutazioni vincolate nel nostro lontano passato e i comportamenti umani moderni potrebbe essere una scoperta fondamentale, suggerendo che i tratti associati alla scelta del compagno sono gli stessi oggi di migliaia di generazioni fa.

Ma per studi come quelli di Gardner et al. e Lek et al., la dimensione del campione determina il periodo evolutivo di cui lo studio può parlarci. Ad esempio, sono necessari campioni più grandi per tracciare la selezione naturale più recente, perché i cambiamenti genetici più recenti saranno presenti in un minor numero di individui3. E c’è una differenza di quasi sei volte nella dimensione del campione tra questi due studi. Ciò suggerisce che il periodo evolutivo durante il quale i 3.000 geni sono stati vincolati potrebbe differire dal tempo durante il quale la selezione naturale ha prodotto le associazioni genetiche con l’idoneità riproduttiva osservate nella biobanca britannica. Questo è un avvertimento che può indebolire le conclusioni di Gardner e colleghi. Ma potrebbe essere affrontato in futuro utilizzando un elenco più ampio e aggiornato di geni vincolati4.

Nel complesso, le scoperte di Gardner e colleghi sembrano essere coerenti con la teoria della selezione sessuale di Charles Darwin, ancora dibattuta5, che postula che l’idoneità riproduttiva sia in parte determinata dalla competizione all’interno del sesso e dalle preferenze di scelta del compagno tra i sessi. È importante notare, tuttavia, che le attuali associazioni coinvolgono solo un numero limitato di fattori (genetici), che non sono sufficienti a spiegare tutte le cause dell’assenza di figli. Sono necessarie ulteriori prove per i meccanismi alla base delle scoperte di Gardner e colleghi, attraverso la replica in altre popolazioni (e specie), in cui la scelta del compagno potrebbe essere influenzata da standard culturali diversi da quelli degli antenati della popolazione britannica contemporanea. Questo dovrebbe migliorare la nostra comprensione dei vincoli mutazionali che modellano la nostra evoluzione.

HEIDI COLLERAN: Scelta del compagno oltre la genetica

Circa il 20% delle persone nel Regno Unito non ha mai figli biologici6. Molti fattori sociali, biologici e demografici interagenti contribuiscono alla dinamica dell’assenza di figli, indipendentemente dal fatto che una persona sia o meno senza figli per scelta. Il lavoro di Gardner e colleghi mette in evidenza un elemento di questa complessità, indicando una possibile connessione tra comportamento umano e genetica come componente dell’assenza di figli.

Gli autori hanno eseguito una batteria di analisi di associazione genetica secondo cui gli uomini (ma non le donne) che hanno un numero elevato di varianti genetiche rare hanno una probabilità leggermente inferiore di avere figli rispetto a quelli con meno di queste varianti. Esiste anche una serie di altre associazioni, sebbene gli effetti siano piccoli in tutti i casi. Ad esempio, sia gli uomini che le donne con il numero più alto di varianti hanno maggiori probabilità di ottenere punteggi più bassi nei test di intelligenza rispetto alle persone con un numero inferiore. È meno probabile che abbiano diplomi universitari o redditi elevati e hanno maggiori probabilità di essere svantaggiati dal punto di vista socio-economico o avere problemi di salute mentale. La correlazione più forte è legata all’essere single: gli uomini con un numero elevato di varianti dannose avevano maggiori probabilità rispetto alle donne di vivere da soli al momento della raccolta dei dati.

Questi risultati spiegano meno dell’1% della variazione degli esiti riproduttivi tra gli individui. Ma, combinata nel corso di molte generazioni, deducono gli autori, questa differenza di sesso significa che circa il 20% delle pressioni selettive che agiscono su questi geni mentre si evolvono sono attribuibili alla selezione sessuale, cioè alla scelta del compagno femminile.

Innanzitutto, alcuni avvertimenti cruciali. La causalità non può essere dedotta da nessuno dei risultati di Gardner e colleghi, data la natura associativa delle analisi. E anche gli uomini con il maggior numero di varianti genetiche hanno una probabilità del 50% di riprodursi, quindi questi non sono “geni per l’assenza di figli”. Inoltre, gli autori hanno solo un’istantanea dello stato di relazione di ciascun individuo al momento del reclutamento nella biobanca britannica e nessuna informazione sul tipo o sulla durata delle loro relazioni attuali o passate, o sulla loro partnership e preferenze riproduttive. Presi insieme, questi fattori dipingerebbero un quadro più complesso della vita di ogni individuo, rendendo più difficile trarre conclusioni forti da queste correlazioni.

Alcune prove demografiche corroborano i risultati di Gardner e colleghi: in 13 paesi europei, gli uomini a basso reddito hanno maggiori probabilità di essere senza figli7. Ma anche fattori demografici più ampi, che non sempre colpiscono simmetricamente uomini e donne, giocano un ruolo. In genere sono nati più figli maschi che femmine. Gli uomini più spesso generano figli con più donne rispetto al contrario e sono regolarmente più grandi dei loro partner riproduttivi. Nelle popolazioni in declino, queste differenze possono lasciare una percentuale maggiore di uomini senza partner8.

Distinguere molti fattori correlati per capire perché gli uomini potrebbero rinunciare o perdere l’idea di avere figli è una sfida enorme. Ad esempio, la povertà ha effetti negativi sia sul rendimento scolastico che sulla salute mentale9,10. Le più ampie influenze sociali e culturali sul partenariato e sulle preferenze riproduttive supereranno sicuramente l’1% di varianza spiegabile da differenze genetiche.

In un mondo semplificato, in cui la sola selezione sessuale determina le possibilità di avere figli, un possibile presupposto potrebbe essere che gli uomini desiderino il sesso e la riproduzione e che le donne scelgano compagni ricchi e (attualmente) ben istruiti. Il lavoro di Gardner e colleghi è incentrato sui risultati genetici di un tale scenario potenziale, ma è rischioso interpretare i risultati in modo troppo forte. Bisogna stare attenti a non ridurre l’infanzia a una deviazione da una presunta (etero)norma. Per fare ciò gioca in narrazioni problematiche sul fatto che i poveri “senza figli” siano soli e indesiderati, o che i ricchi “senza figli” siano egoisti.

In effetti, ci sono molte più dimensioni per la scelta dell’accoppiamento. In primo luogo, le priorità variano da individuo a individuo e nel tempo. Sebbene alcune donne possano cercare uomini istruiti e neurotipici per generare i figli (sempre più pochi) desiderati, l’evidenza suggerisce che, nel Regno Unito, più donne attualmente danno la priorità alla gentilezza e al sostegno (vedi go.nature.com/3hnvxlv). In secondo luogo, gli individui non sempre scelgono liberamente i loro partner riproduttivi. I matrimoni combinati, ancora oggi diffusi, erano storicamente diffusi. Il matrimonio di Darwin non seguiva chiaramente criteri di selezione sessuale diretti: sua cugina (e cognata) Emma Wedgwood accettò la sua proposta in gran parte a causa di un obiettivo comune di consolidamento familiare11. La variazione interculturale nelle pratiche di accoppiamento e matrimonio umano è vasta: dedurre gli universali umani da una sola popolazione sarebbe quindi prematuro.

Sebbene la genetica qui abbia scarso potere predittivo a livello individuale, un messaggio chiave è che i modi in cui costruiamo e organizziamo socialmente la nostra riproduzione biologica, che sono al centro della vita sociale umana, potrebbero avere importanti eredità genetiche a livello di popolazione e per molte generazioni. Una migliore comprensione della coevoluzione della riproduzione, della cultura e della genetica è ora cruciale12.

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