Il morbo di Parkinson ha una chiara firma genetica

I ricercatori del La Jolla Institute for Immunology (LJI) affermano di aver scoperto che le persone con malattia di Parkinson hanno una chiara “firma genetica” della malattia nei loro linfociti T di memoria. Gli scienziati, che hanno pubblicato il loro studio “L’analisi trascrizionale delle cellule T della memoria periferica rivela le firme geniche specifiche del morbo di Parkinson” in npj morbo di Parkinsonsperano che il targeting di questi geni possa aprire la porta a nuovi trattamenti e diagnostici per il Parkinson.

“Il morbo di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa a più stadi con eziologia in gran parte sconosciuta. Recenti scoperte hanno identificato le caratteristiche autoimmuni associate al PD, inclusi i ruoli per le cellule T. Per caratterizzare ulteriormente il ruolo delle cellule T nel PD, abbiamo eseguito il sequenziamento dell’RNA su PBMC e sottoinsiemi di cellule T di memoria CD4 e CD8 periferici derivati ​​da pazienti con PD e controlli sani di pari età”, scrivono i ricercatori.

Quando i gruppi sono stati stratificati in base alla loro risposta dei linfociti T all’alfa-sinucleina (α-syn) come proxy per una risposta autoimmune infiammatoria in corso, lo studio ha rivelato un ampio profilo di espressione genica differenziale nei sottoinsiemi di cellule T di memoria e una specifica firma genica associata al PD . Abbiamo identificato un significativo arricchimento delle firme trascrittomiche precedentemente associate al PD, inclusi lo stress ossidativo, la fosforilazione, l’autofagia dei mitocondri, il metabolismo e l’infiammazione del colesterolo e le proteine ​​di segnalazione delle chemochine CX3CR1, CCR5 e CCR1.

“Inoltre, abbiamo identificato i geni in queste cellule periferiche che in precedenza hanno dimostrato di essere coinvolti nella patogenesi del PD ed espressi nei neuroni, come LRRK2, LAMP3 e acquaporina. Insieme, questi risultati suggeriscono che le caratteristiche delle cellule T circolanti con risposte specifiche per α-syn nei pazienti con PD forniscono informazioni sui processi interattivi che si verificano durante la patogenesi del PD e suggeriscono potenziali obiettivi di intervento”.

“La malattia di Parkinson non è generalmente vista come una malattia autoimmune”, afferma la professoressa di ricerca LJI Cecilia Lindestam Arlehamn, PhD. “Ma tutto il nostro lavoro indica che le cellule T hanno un ruolo nella malattia”.

“Ora che possiamo vedere cosa stanno facendo queste cellule T, pensiamo che intervenire con terapie anticorpali potrebbe avere un impatto sulla progressione della malattia, soprattutto all’inizio”, aggiunge il professor Alessandro Sette, D. BioL di LJI. Sci., che ha guidato il lavoro con Lindestam Arlehamn.

Il morbo di Parkinson progredisce quando i neuroni produttori di dopamina nel cervello muoiono. Sfortunatamente, gli scienziati non sono stati in grado di individuare le cause di questa morte cellulare, anche se hanno un indizio: i neuroni condannati contengono grumi di una proteina danneggiata chiamata alfa-sinucleina.

La ricerca LJI suggerisce che questi grumi potrebbero in definitiva silenziare i neuroni produttori di dopamina. Sette e Lindestam Arlehamn hanno recentemente dimostrato che le persone con Parkinson hanno cellule T che prendono di mira l’alfa-sinucleina all’inizio della malattia di Parkinson. I linfociti T autoreattivi possono danneggiare le cellule del corpo, compresi i neuroni. In effetti, i linfociti T autoreattivi sono i colpevoli di molte malattie autoimmuni.

Trovati bersagli farmacologici imprevisti

Il nuovo studio offre un potenziale modo per fermare queste cellule T nel loro percorso. Il team di LJI ha scoperto che le persone con malattia di Parkinson hanno cellule T di memoria con una firma genetica specifica. Questi geni sembrano responsabili del prendere di mira l’alfa-sinucleina e potenzialmente causare un’infiammazione in corso nei casi di Parkinson.

“L’identificazione di questi geni consentirà di vedere quali pazienti hanno cellule T che rispondono all’alfa-sinucleina e quali no”, afferma Lindestam Arlehamn.

Un gene importante espresso in queste cellule T è LRRK2. Questo gene è associato al tipo genetico o familiare del morbo di Parkinson. I neuroni in molte persone con Parkinson esprimono LRRK2, ma il nuovo studio è il primo a mostrare questo gene espresso nelle cellule T.

Ma molti dei geni espressi in queste cellule T erano del tutto inaspettati e non erano collegati in precedenza al morbo di Parkinson. “Questa scoperta suggerisce che abbiamo trovato nuovi bersagli per potenziali terapie”, afferma Sette.

Gli scienziati hanno trovato questi geni espressi in campioni di sangue raccolti presso il John and Susan Major Center for Clinical Investigation di LJI e dai collaboratori dello studio presso l’UC San Diego, il Columbia University Irving Medical Center e l’Università dell’Alabama a Birmingham.

“Non avremmo potuto fare nulla di tutto questo lavoro senza i donatori di sangue locali e il lavoro strumentale del nostro Center for Clinical Investigation”, afferma Lindestam Arlehamn. “Ognuno ci spedisce i propri campioni di sangue e il Centro LJI per le indagini cliniche li elabora”.

Andando avanti, Lindestam Arlehamn e i suoi collaboratori hanno in programma di studiare campioni di cervello post mortem. Questo lavoro confermerà se le stesse cellule T autoreattive che si trovano nel sangue prendono di mira anche i neuroni nelle persone con Parkinson. Il team vuole anche cercare altri bersagli, chiamati antigeni, che potrebbero essere riconosciuti dai linfociti T negli individui con malattia di Parkinson.

Per tradurre questo lavoro in nuove terapie, sarà importante che gli scienziati studino come possono attivare o inibire diversi geni nelle diverse fasi della progressione del Parkinson.

“Abbiamo molte strade ora per la ricerca futura”, osserva Sette.

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