I segreti delle celle a vapore consentono ai ricercatori di rinnovarsi

immagine: immagini al microscopio immunofluorescente che mostrano la diversa morfologia delle cellule staminali pluripotenti riprogrammate (arancione) e delle cellule che non sono state riprogrammate (viola).
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Credito: Adam Bendall, dottorando, The Babraham Institute

I ricercatori del programma di ricerca sull’epigenetica del Babraham Institute sono stati in grado di saperne di più sulla riprogrammazione ingenua delle cellule staminali seguendo un ampio schermo funzionale del genoma. La loro ricerca, pubblicata oggi su La scienza avanzadescrive i regolatori critici della riprogrammazione e offre opportunità per un modo più efficiente e veloce per generare cellule staminali pluripotenti ingenue umane.

Le cellule staminali pluripotenti umane (ricercatori PSC) sono uno strumento utile per studiare come le cellule si specializzano per produrre ogni tessuto del nostro corpo. Vengono in due stati diversi, preparati e ingenui. Entrambi i tipi di PSC possono autorinnovarsi e differenziarsi in nuovi tipi cellulari, ma hanno funzioni e caratteristiche molecolari distinte.

Il leader del gruppo Peter Rugg-Gunn ha spiegato l’importanza di queste cellule: “Le PSC umane allo stato ingenuo replicano le caratteristiche molecolari e cellulari chiave delle cellule in un embrione in fase di preimpianto. È importante sottolineare che quando i PSC sono ingenui per incoraggiare l’auto-organizzazione in condizioni particolari, formano strutture che assomigliano a una fase iniziale di sviluppo della blastocisti. Coltivando queste cellule in laboratorio, possiamo conoscere gli eventi chiave che accadono durante lo sviluppo umano e hanno potenziali usi nella medicina personalizzata. Ma dobbiamo creare popolazioni di cellule staminali stabili e di alta qualità per poter condurre i nostri esperimenti”.

Le cellule staminali pluripotenti sono formate da embrioni o utilizzando metodi vincitori del Premio Nobel per rimuovere l’identità cellulare da cellule specializzate. La maggior parte degli esperimenti di riprogrammazione genera PSC innescati, che sono più avanzati dal punto di vista dello sviluppo rispetto ai PSC ingenui. Le PSC naïve possono essere raccolte direttamente da embrioni umani pre-impianto o, più comunemente, i ricercatori espongono le PSC innescate a condizioni che le inducono a diventare PSC naïve. I metodi esistenti per la riprogrammazione erano inefficienti e lenti, impedendo ai ricercatori di produrre rapidamente il numero di cellule staminali di alta qualità di cui avevano bisogno.

Adam Bendall, dottorando e ricercatore capo dello studio, ha dichiarato: “Si sapeva molto poco su quali fattori genetici ed epigenetici sono necessari per la riprogrammazione delle cellule ingenue e questa lacuna di conoscenza ha limitato la progettazione delle condizioni di riprogrammazione”.

La bassa efficienza della riprogrammazione ingenua suggerisce la presenza di barriere che limitano le cellule a raggiungere lo stato ingenuo. Adam e i suoi colleghi rispettano queste barriere eseguendo uno screening genetico su larga scala per identificare i geni che ostacolano e aiutano la riprogrammazione. Sono stati in grado di identificare un gran numero di geni che hanno un ruolo cruciale nella programmazione ingenua del PSC che non era stato precedentemente collegato al processo.

Il team si è concentrato in particolare su un complesso epigenetico, il complesso PRC1.3, che regola l’espressione genica senza alterare la sequenza del DNA sottostante e che hanno ritenuto essenziale per la formazione di PSC naïve. Senza questo complesso, le cellule in fase di riprogrammazione diventano un tipo di cellula completamente diverso piuttosto che PSC ingenue. Ciò suggerisce che l’attività di PRC1.3 potrebbe incoraggiare più cellule a riprogrammarsi correttamente, abbassando di fatto la barriera.

Dopo aver identificato i fattori che promuovono la riprogrammazione, i ricercatori hanno anche esaminato i fattori che impediscono la riprogrammazione, esemplificati nel loro studio da una proteina epigenetica chiamata HDAC2. La dott.ssa Amanda Collier, prima autrice dell’articolo, ha spiegato: “Emozionante, quando abbiamo inibito uno di questi fattori utilizzando sostanze chimiche selettive, la riprogrammazione ingenua del PSC è avvenuta in modo più efficiente e rapido. Siamo in grado di osservarlo da entrambi i lati; possiamo rimuovere le barriere e introdurre i fattori che spingono le cellule verso il cambiamento di stato”.

Questa ricerca non solo migliora la capacità degli scienziati di produrre PSC naïve umane, ma fornisce dettagli sugli eventi molecolari che durante la transizione dello stato cellulare stesso, alcuni dei quali sono conservati nella regolazione dello sviluppo negli embrioni umani.

Il laboratorio Rugg-Gunn sta mettendo insieme i pezzi di un puzzle più grande: la migliore comprensione della formazione e del controllo delle cellule staminali ingenue. La loro precedente ricerca ha identificato fattori molecolari che aiutano a mantenere le cellule in uno stadio ingenuo. Il leader del gruppo, Peter Rugg-Gunn, ha dichiarato: “Costruendo i nostri strumenti per manipolare le cellule staminali pluripotenti, possiamo dedicare più tempo a porre domande importanti sull’embrione preimpianto. A lungo termine, ulteriori miglioramenti nel lavoro con PSC naïve potrebbero aprire la possibilità di utilizzare queste cellule in modelli di malattia personalizzati o terapie cellulari, anche se ciò richiederà ulteriori ricerche su come differenziare le PSC naïve in tipi cellulari specializzati”.


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