La FDA redige una guida sull’editing del genoma e sulle terapie con cellule T CAR

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato due bozze di linee guida riguardanti lo sviluppo di prodotti per la terapia genica umana che incorporano l’editing del genoma di cellule somatiche umane e prodotti a base di cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR).

Incorporando l’editing del genoma

Nella bozza di guida sui prodotti per la terapia genica umana che incorporano l’editing del genoma umano, la FDA offre raccomandazioni sulle informazioni che dovrebbero essere incluse in una domanda di nuovi farmaci sperimentali (IND). La bozza di guida, pubblicata il 15 marzo dal Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) della FDA, fornisce informazioni sulla progettazione dei componenti, sulla produzione e sui test dei componenti, sulla produzione e sui test dei prodotti e sugli studi preclinici e clinici.

“FDA valuta gli esseri umani” [genome editing] prodotti che utilizzano un approccio basato sulla scienza che valuta i benefici e i rischi di ciascun prodotto”, ha scritto l’agenzia. “Il profilo rischio-beneficio proposto per ciascun prodotto dipende dall’indicazione e dalla popolazione di pazienti, dall’entità e dalla durata del beneficio terapeutico raggiunto e dalla disponibilità di opzioni terapeutiche alternative. Alcuni dei rischi specifici associati [genome editing] gli approcci includono l’editing fuori bersaglio, le conseguenze indesiderate dell’editing dentro e fuori bersaglio e gli effetti sconosciuti a lungo termine dell’editing dentro e fuori bersaglio.

La FDA raccomanda agli sponsor dei prodotti di utilizzare una piattaforma di progettazione più applicabile al loro target genomico e al tipo di modifica prevista. L’IND dovrebbe includere una descrizione dei processi di progettazione e screening e una motivazione per tale approccio. La FDA raccomanda inoltre che l’IND includa le sequenze dei componenti di modifica del genoma. “Raccomandiamo agli sponsor di ottimizzare il [genome editing] componenti per ridurre il potenziale di modifica del genoma fuori bersaglio, nella misura del possibile”, secondo la bozza di guida.

È possibile amministrare componenti di modifica del genoma in vivo o utilizzato per modificare le celle ex vivo. Quando i componenti vengono somministrati in vivo Sotto forma di DNA, RNA e/o proteine ​​tramite nanoparticelle, la FDA considera i componenti di modifica del genoma come ingredienti farmaceutici attivi o sostanze farmacologiche. Quando nella sua formulazione finale per in vivo somministrazione, un componente di modifica del genoma è generalmente considerato un prodotto farmaceutico, ha scritto la FDA. Se il componente di modifica del genoma viene utilizzato per modificare le cellule ex vivola qualità del componente è considerata “critica” per la realizzazione del prodotto finale.

L’IND dovrebbe contenere una descrizione dettagliata del processo di produzione, il piano di test e le procedure analitiche utilizzate per il test. La bozza di guida esplicita i dati specifici di produzione e test necessari per ciascun tipo di prodotto per l’editing del genoma.

Per gli studi preclinici, la bozza di linee guida raccomanda di eseguire in vitro e in vivo studi proof of concept per stabilire la fattibilità e supportare la logica scientifica del prodotto in una sperimentazione clinica. La FDA raccomanda inoltre studi preclinici di sicurezza in grado di identificare potenziali rischi associati alla somministrazione del prodotto. Infine, l’agenzia raccomanda studi sulla biodistribuzione, che possono fornire informazioni sull’entità dell’attività di modifica nei tessuti bersaglio e non bersaglio.

Negli studi clinici, l’obiettivo degli sponsor dovrebbe essere quello di affrontare i rischi derivanti dal prodotto stesso, nonché i rischi associati all’editing on e off target associato all’editing del genoma. Il disegno dello studio clinico deve includere un’adeguata selezione del paziente, un approccio efficiente e sicuro alla somministrazione (come il dosaggio basato sui dati), un adeguato monitoraggio della sicurezza, endpoint appropriati e un follow-up di sicurezza a lungo termine di almeno 15 anni dopo la prima somministrazione.

Sviluppo di prodotti a cellule CAR T

Nella bozza di guida pubblicata sullo sviluppo di prodotti con cellule T CAR, la FDA offre approfondimenti sugli elementi di chimica, produzione e controllo (CMC); farmacologia e tossicologia; progettazione di studi clinici; e raccomandazioni specifiche per prodotti autologhi o allogenici di cellule CAR T.

“L’enfasi per CMC in tutte le fasi di sviluppo è la sicurezza del prodotto e il controllo della produzione”, ha affermato la FDA nella bozza di guida appena pubblicata. “Raccomandiamo che le cellule CAR T siano sviluppate seguendo un approccio del ciclo di vita in cui le informazioni possono essere raccolte nel corso dello sviluppo del prodotto e presentate in modo appropriato allo stadio”.

La FDA ha osservato che gli sponsor apporteranno modifiche al processo di progettazione e produzione delle cellule CAR T o all’impianto di produzione durante lo sviluppo o dopo l’approvazione. Tuttavia, le modifiche che coinvolgono il costrutto CAR o il passaggio da un prodotto autologo a un prodotto allogenico darebbero generalmente come risultato un nuovo prodotto che dovrebbe essere presentato tramite un nuovo IND. Ogni modifica viene valutata “caso per caso” e deve essere comunicata all’agenzia tramite un emendamento IND che richiede un parere o una richiesta di incontro formale.

La guida delinea anche considerazioni sui test preclinici per la componente vettoriale e la componente cellulare della cellula T CAR, nonché in vivo test e i test aggiuntivi che potrebbero essere necessari per le cellule CAR T con modifiche. “Le cellule T CAR possono includere componenti aggiuntivi nel transgene, come geni suicidi, geni di rilevamento/selezione o elementi immunomodulatori. Le tecniche di modifica genica o di silenziamento genico possono anche essere utilizzate per modificare le cellule CAR T per ridurre l’immunogenicità (ad esempio, per le cellule CAR T allogeniche) o aumentare l’attività o la persistenza”, ha scritto la FDA. “Potrebbero essere necessari ulteriori test preclinici per nuove molecole accessorie e modifiche genetiche per valutare la funzionalità degli elementi specifici e la sicurezza del prodotto sperimentale.

La bozza di guida offre anche considerazioni per lo sviluppo clinico in fase iniziale delle cellule T CAR nei pazienti con cancro. L’obiettivo di questi primi test clinici dovrebbe includere la sicurezza, la determinazione del dosaggio ottimale, gli studi farmacocinetici/farmacodinamici, la valutazione dell’efficacia e la selezione di una popolazione appropriata per ulteriori studi clinici successivi, secondo la FDA.

Progetto di guida sui prodotti per l’editing genetico umano

Progetto di guida sui prodotti a cellula T CAR

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