L’attivazione dei recettori cerebrali nei topi inverte i deficit di apprendimento di Rett – Notizie sulla sindrome di Rett

Secondo uno studio, l’attivazione dei recettori mGlu2 e mGlu3 nel cervello ha invertito i deficit di apprendimento in un modello murino con sindrome di Rett.

I livelli di entrambi questi recettori erano significativamente più bassi nel cervello dei topi Rett, così come nei pazienti Rett.

Secondo i ricercatori, questi risultati supportano ulteriori indagini su mGlu2 e mGlu3 come bersagli terapeutici per migliorare le capacità cognitive.

Lo studio, “Esplorazione della modulazione del recettore del glutammato metabotropico del gruppo II nei modelli murini della sindrome di Rett e della sindrome da duplicazione MECP2”, è stato pubblicato in Neurofarmacologia.

Nella sindrome di Rett, una carenza di MECP2, una proteina che regola l’attività di altri geni che svolgono un ruolo critico nella funzione e nello sviluppo del cervello, porta a disturbi motori, declino cognitivo, compromissione delle abilità sociali e anomalie respiratorie.

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La sindrome da duplicazione MECP2 (MDS) è una condizione correlata caratterizzata da un eccesso di MECP2, con conseguente disabilità intellettiva da moderata a grave, tono muscolare debole durante l’infanzia, difficoltà di alimentazione, disturbi del linguaggio o rigidità muscolare.

Poiché MECP2 controlla l’attività di altri geni, livelli alterati di esso possono influenzare vari processi biologici a valle, inclusi i recettori mGlu del gruppo II chiamati mGlu2 e mGlu3. Gli studi dimostrano che la produzione di questi recettori è sensibile ai livelli di MECP2 e possono svolgere ruoli importanti nella cognizione.

I ricercatori della Vanderbilt University nel Tennessee hanno studiato la relazione tra mGlu2 e mGlu3 e la cognizione in Rett e MDS e hanno misurato le risposte alle molecole che attivano o sopprimono questi recettori.

Gli esperimenti iniziali hanno mostrato un’attività significativamente ridotta dei geni che codificano per mGlu2 (GRM2(e mGlu3)GRM3) proteine ​​recettoriali in campioni di tessuto cerebrale post mortem di pazienti di sesso femminile con Rett.

Nei topi Rett femmine privi della proteina Mecp2 (minuscolo per i topi), c’era significativamente meno gr2 attività genica e quantità inferiori di proteina del recettore mGlu2 nella corteccia cerebrale, lo strato esterno del cervello, ma non Grm3 e mGlu3. Nell’area dell’ippocampo, coinvolta anche nella cognizione, entrambi gr2 e Grm3 i geni erano significativamente meno attivi con livelli ridotti di entrambe le proteine ​​recettoriali.

“Questi dati clinici e preclinici hanno fornito una motivazione per studiare il ruolo e il potenziale terapeutico dei recettori mGlu del gruppo II in [Rett] e disturbi correlati”, ha scritto il team di ricerca.

Un modello murino MDS, modificato per produrre in eccesso il MECP2 umano, è stato esaminato per esplorare ulteriormente la relazione tra mGlu2 e mGlu3 con MECP2. Comparabile, gr2 e Grm3 I geni erano significativamente più attivi nell’ippocampo con livelli di proteine ​​mGlu2 e mGlu3 più elevati.

Per studiare come l’attività alterata di mGlu2 e mGlu3 influisca sull’apprendimento e sulla memoria, i topi sono stati addestrati ad associare un tono sonoro a una lieve scossa elettrica sui piedi. Sono stati condotti quattro accoppiamenti tono-shock e la percentuale di tempo in cui i topi si sono congelati tra il tono e lo shock (periodo di traccia) è stata misurata per riflettere l’apprendimento basato sulla paura e il comportamento della memoria, denominato acquisizione della paura della traccia.

Come previsto, i topi sani hanno mostrato un comportamento di apprendimento normale, mentre i topi privi di Mecp2 hanno mostrato un deficit nell’acquisizione della paura delle tracce, caratterizzato da un calo della percentuale di tempo in cui si sono congelati. In opposizione ai modelli murini di Rett, i modelli MSD hanno mostrato una maggiore acquisizione della paura della traccia, come mostrato da una percentuale maggiore di congelamento del tempo.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno ipotizzato che “questi cambiamenti nel comportamento della paura delle tracce potrebbero essere sensibili alla modulazione del recettore mGlu2/3”.

Ciò è stato confermato dopo che i topi Rett sono stati trattati con un noto attivatore di mGlu2 e mGlu3, chiamato LY379268, che ha invertito significativamente l’acquisizione dell’acquisizione della paura della traccia vista nei topi Rett non trattati. LY379268 non ha avuto un impatto sul comportamento dei topi sani.

Il trattamento combinato con una seconda molecola (LY341495) che ha bloccato l’azione di LY379268 ha provocato un comportamento di congelamento indistinguibile dai topi non trattati, che ha supportato la “capacità dell’attivazione di mGlu2/3 di migliorare la risposta di acquisizione della paura della traccia in [Rett] animali”, hanno scritto i ricercatori.

Infine, un esperimento simile ma opposto è stato condotto su topi MDS, in cui sono stati trattati con LY341495 che blocca mGlu2 e mGlu3. I topi MDS trattati hanno mostrato una percentuale di tempo congelata significativamente ridotta paragonabile ai topi sani.

“Complessivamente, questi dati evidenziano il ruolo dei recettori mGlu del gruppo II in [Rett] e MDS e dimostrano che sia mGlu2 che mGlu3 possono essere potenziali bersagli terapeutici per questi disturbi”, hanno concluso gli scienziati.

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