Identificazione dei pazienti e ottimizzazione dei test genetici e molecolari

I test genetici e molecolari possono portare a una diagnosi precoce del melanoma e potenzialmente di altri tumori, nonché al processo decisionale sull’uso di immunoterapie e terapie mirate. Ma decidere quali test utilizzare e chi trarrebbe vantaggio da tali test merita considerazione da parte dei dermatologi.

Jeffrey P. North, MD, FAAD, amministratore delegato e professore associato di Patologia e Dermatologia, Università della California San Francisco, ha discusso l’attuale disponibilità di test molecolari in dermatologia e come possono aiutare a valutare biopsie difficili durante una sessione di sabato a un americano del 2022 Riunione annuale dell’Accademia di dermatologia (AAD).

“I risultati di studi precedenti su 120 milioni di melanomi esaminati da dermatologi esperti hanno mostrato che c’era disaccordo sulla diagnosi in un quarto dei casi”, ha osservato North. “Non è che alcuni dermapatologi siano pigri o peggio di altri, è solo una limitazione del cervello e dell’occhio umani, alcuni di questi tumori sfidano le routine di classificazione”.

Attualmente sono disponibili diversi test molecolari per il melanoma, di cui i test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) sono in genere i più conosciuti e utilizzati, insieme all’ibridazione genomica comparativa (CGH), al profilo di espressione genica e al sequenziamento di nuova generazione (NGS) .

Sebbene i test FISH e di espressione genica come MyPath funzionino bene in casi inequivocabili di melanoma, North ha affermato che la specificità e la sensibilità di questi test si abbassano quando hanno il compito di valutare casi difficili di tumori ambigui, in particolare per le regioni spitzoid.

“Abbiamo stratificato le lesioni per le quali le persone hanno comunemente richiesto test molecolari e la stragrande maggioranza sono proliferazioni spitzoid atipiche”.

La valutazione dell’intero genoma da parte del CGH è stata considerata vantaggiosa, ma la sua incapacità di valutare le singole parti di un tumore rende il test meno efficace nella valutazione di cellule specifiche rispetto a FISH.

North ha espresso la sua eccitazione per il potenziale di NGS, che esamina tutte le mutazioni potenzialmente attuabili. L’approccio consente sia la valutazione dell’intero genoma che delle singole cellule, ma può essere un approccio oneroso a causa della quantità di dati generati.

“Ci sarà del DNA tumorale e del DNA non tumorale in modo che tu possa effettivamente avere un’idea di quante mutazioni ci siano in un gene dal sequenziamento di molte molecole. Uno studio su 70 tumori esaminati da 20 dermatologi esperti ha mostrato che l’accordo su cosa fosse un melanoma convenzionale e cosa fosse un tumore benigno o non benigno aumentava quando venivano forniti i dati NGS”, ha affermato.

Decidere quali pazienti trarrebbero beneficio dai test genetici è un’altra questione da considerare per i dermatologi. Sancy Leachman, MD, PhD, professore e presidente, Dipartimento di Dermatologia, Oregon Health & Science University, ha osservato che ci sono diversi fattori di rischio legati al melanoma, in particolare ereditare un gene autosomico dominante essendo un membro di una famiglia con una storia di melanoma .

Questi pazienti sono a più alto rischio relativo di melanoma, che va dal 35% al ​​70%, e sono a rischio di altri tumori come il cancro del pancreas.

“Probabilmente è una buona idea testare queste popolazioni. Ma, soprattutto, lo screening che accompagna l’identificazione di questi pazienti non è innocuo, soprattutto se si esegue lo screening per il cancro al pancreas. Vuoi davvero assicurarti che quello che stai facendo sia in linea con quello che nel complesso è ritenuto il miglior programma di screening per loro”, ha affermato Leachman.

Ha raccomandato la “regola del 3” che può essere utilizzata come criterio di selezione per la valutazione genetica dei pazienti con melanoma familiare, in cui deve essere soddisfatto solo 1 criterio:

  • maggiore o uguale a 3 melanomi invasivi nei consanguinei
  • maggiore o uguale a 3 melanomi in un individuo
  • maggiore o uguale a 3 melanoma più pancreateico o astrocitoma nei parenti di primo grado

Nel tenere conto dell’emergere del panel test, la “regola del 3” è stata ulteriormente ampliata per esaminare se l’incidenza di altri tumori, come il colon, la mammella e l’ovaio, decidesse di andare avanti con i test genetici in pazienti con melanoma ereditario.

Un approccio su misura di gestione e screening che tiene conto della storia di cancro, genetica e altri tumori di ogni paziente nella loro famiglia è stato propagandato da Leachman.

“L’ambiente, la radiazione ultravioletta e la geografia che causa l’esposizione a quell’ambiente si sovrappongono ad ulteriori rischi. Così come l’invasività del melanoma e l’età”, ha aggiunto.

“Se stai facendo quegli screening appropriati, probabilmente rileverai il cancro il prima possibile. E tutti sanno che tende a darti un vantaggio quando si tratta di cure”.

Ora che è stata presa in considerazione la selezione dei pazienti, le mutazioni identificate dai test genetici possono essere applicate per guidare il processo decisionale del trattamento. Le mutazioni dominanti nel melanoma sono BRAF (50%), NRAS (20%) e NF-1 (10%).

Per i pazienti con malattia avanzata, Justine Cohen, DO, professoressa assistente clinica di medicina, ematologia e oncologia medica, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, ha affrontato la miriade di opzioni di immunoterapia e terapia mirata disponibili:

  • Immunoterapie: ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab più nivolumab, atezolizumab più cobimetinib più vemurafenib
  • terapie mirate: dabrafenib, trametinib, vemurafenib, cobimetinib, encorafenib, binimetinib

“Sappiamo che BRAF e gli inibitori del MEK (BRAF/MEK), quando somministrati a determinati pazienti, avranno una risposta rapida alla terapia. Il regime di trattamento che scegliamo è in realtà solo distinto in base al numero di pillole che i pazienti assumono al giorno, ai tempi di somministrazione, a ciò che è approvato dalla loro assicurazione, alle tossicità e alla farmacocinetica”, ha affermato Cohen.

Altre considerazioni per il processo decisionale sul trattamento includono una storia di malattie autoimmuni, trapianto e immunosoppressione.

“Il profilo molecolare dei melanomi ci dà la possibilità di selezionare i pazienti che risponderanno al trattamento, almeno inizialmente, e in particolare se hanno mutazioni BRAF… i biomarcatori come il DNA tumorale circolante giocheranno un ruolo mentre andiamo avanti nell’identificare anche chi risponderà alle cure”.

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