Anticorpi contro l’emofilia Una terapia legata a livelli elevati di proteine ​​BAFF

Livelli elevati della proteina di segnalazione immunitaria BAFF sono stati trovati nel flusso sanguigno di ragazzi che hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti contro la terapia sostitutiva del fattore VIII, un trattamento standard nell’emofilia A, secondo uno studio riportato per la prima volta.

Anche i cambiamenti nel gene che codifica per la proteina BAFF, coinvolta nella crescita dei linfociti B produttori di anticorpi, sono stati associati allo sviluppo dell’inibitore.

Per i ricercatori, i risultati suggeriscono che questi cambiamenti possono essere un fattore di rischio genetico indipendente per la generazione di inibitori e che i livelli di BAFF possono essere un biomarcatore utile per prevedere lo sviluppo di inibitori nei bambini di nuova diagnosi secondo l’emofilia A.

Lo studio, “BAFF rs9514828 gene polimorfismo e il rischio dello sviluppo di inibitori nei bambini con grave emofilia A”, è stato pubblicato in Emofilia.

L’emofilia A è una malattia causata da una carenza di una proteina della coagulazione del sangue chiamata fattore VIII (FVIII). La terapia sostitutiva con il fattore VIII, un tipo di trattamento che prevede la somministrazione di una versione del fattore VIII mancante, è una delle terapie standard utilizzate per il trattamento dell’emofilia A.

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La principale complicazione del trattamento è lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti, detti inibitori, contro il fattore VIII infuso, che può manifestarsi fino al 30% dei pazienti. Questi inibitori rendono inefficace la terapia sostitutiva e sono la principale causa di morbilità e mortalità correlate all’emofilia.

La causa alla base dello sviluppo di inibitori sembra coinvolgere fattori di rischio sia ambientali che genetici.

I fattori ambientali includono il tipo di FVIII somministrato, l’età alla prima esposizione al FVIII sostitutivo e l’intensità del trattamento. I fattori di rischio genetici includono il tipo e la gravità dell’emofilia, il tipo di mutazione nel F8 gene che codifica per il fattore VIII, la storia familiare, l’etnia e la variazione genetica nei geni per le proteine ​​del sistema immunitario.

Una proteina di segnalazione immunitaria, o citochina, chiamata fattore di attivazione delle cellule B (BAFF), è stata implicata nella sopravvivenza e nella maturazione di un sottoinsieme di cellule B che producono anticorpi. Uno studio recente ha rilevato che i livelli di BAFF erano significativamente più alti nel flusso sanguigno dei pazienti emofilici con inibitori rispetto a quelli senza inibitori, suggerendo che BAFF potrebbe essere associato allo sviluppo di inibitori.

Tuttavia, non ci sono dati disponibili su una possibile relazione tra le variazioni del gene che codifica per BAFF – indicato come polimorfismi genici – e il rischio di sviluppo dell’inibitore.

I ricercatori dell’Università di Tanta in Egitto hanno reclutato 100 ragazzi con nuova diagnosi di emofilia A grave che non avevano precedentemente ricevuto una terapia sostitutiva del fattore VIII.

Il team ha misurato i livelli ematici di BAFF ed eseguito test genetici alla prima diagnosi, ei pazienti sono stati seguiti fino al completamento di 50 giorni di esposizione al fattore VIII o fino a quando non hanno sviluppato inibitori, cosa che si è verificata per prima.

Tra i partecipanti, 29 (29%) sono risultati positivi agli inibitori dopo una media di 26,2 giorni di esposizione al fattore VIII. Di questi, 24 avevano livelli elevati (titoli) di anticorpi inibitori.

La storia familiare di inibitori è stata osservata nel 44,8% dei pazienti positivi agli inibitori rispetto al 22,5% dei pazienti negativi agli inibitori. Non ci sono state differenze di etnia, età alla prima infusione di fattore VIII o regime di trattamento tra quelli con e senza inibitori.

L’analisi genetica ha riscontrato differenze statisticamente significative tra i pazienti positivi agli inibitori e quelli negativi. Quelli con inibitori più frequentemente portavano la variante di rischio BAFF rs9514828 (T) – associata a una maggiore attività genica, livelli di BAFF più elevati e anticorpi anormali trovati nelle condizioni autoimmuni lupus e sindrome di Sjogren.

La variante di rischio BAFF rs9514828 (CT) era associata a un rischio 3,6 volte maggiore di inibitore dello sviluppo, la variante rs9514828 (TT) a un rischio 2,4 volte maggiore e la variante rs9514828 (CT + TT) a 3,4 volte maggiore rischio. Da notare, C si riferisce alla citosina e T alla timina, due elementi costitutivi del DNA che vengono modificati in queste particolari varianti BAFF.

Questi risultati suggeriscono che “il polimorfismo BAFF rs9514828 potrebbe essere un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di inibitori del FVIII”, ha scritto il team.

Allo stesso tempo, è stato confermato che i livelli di BAFF sono significativamente più alti nel flusso sanguigno dei pazienti positivi agli inibitori rispetto ai pazienti negativi agli inibitori, “suggerendo la [disease-causing] ruolo del BAFF nello sviluppo degli inibitori del FVIII”, hanno scritto.

Questi cambiamenti di BAFF rs9514828 erano significativamente associati sia con l’inibitore del FVIII che con i livelli di BAFF. Inoltre, livelli elevati di BAFF erano associati a livelli elevati di anticorpi FVIII.

È stato dimostrato che i livelli di BAFF sono in grado di prevedere lo sviluppo di inibitori con un’accuratezza dell’84,4%, una sensibilità (capacità di identificare correttamente quelli con inibitori) dell’85,9% e una specificità (capacità di identificare correttamente quelli senza inibitori) dell’80,2%.

“Il polimorfismo del gene BAFF rs9514828 potrebbe essere [an] potrebbero esserlo un fattore di rischio indipendente e livelli elevati di BAFF [a] utile prognostico indipendente [predictive] marcatore per lo sviluppo dell’inibitore del fattore VIII nei bambini di nuova diagnosi con grave [hemophilia A]”, hanno scritto i ricercatori.

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