Disfunzione del canale del potassio nell’epilessia genetica

Alfred George, Jr., MD, presidente e Professore di farmacologia di Alfred Newton Richards, è stato l’autore principale dello studio pubblicato su JCI Insight.

Gli scienziati della Northwestern Medicine hanno scoperto collegamenti funzionali tra dozzine di varianti del gene del canale del potassio e l’epilessia neonatale, secondo uno studio pubblicato su Intuizione JCI.

I risultati rappresentano un progresso significativo nella comprensione del gene KCNQ2, secondo Alfred George, Jr., MD, presidente e professore di farmacologia di Alfred Newton Richards e autore principale dello studio.

KCNQ2 è stato tra i primi geni legati a forme genetiche di epilessia. Varianti patogene con perdita di funzione in KCNQ2 alterano i canali del potassio voltaggio-dipendenti nei neuroni, creando disturbi nella corrente elettrica che regola l’eccitabilità neuronale. Solo una piccola parte delle centinaia di KCNQ2 le varianti scoperte nei pazienti con epilessia sono state valutate funzionalmente, con la maggior parte delle varianti classificate come “varianti di significato incerto” (VUS).

Nel presente studio, George, insieme all’autore principale Carlos G. Vanoye, PhD, professore associato di ricerca di farmacologia, ha utilizzato la registrazione patch-clamp ad alto rendimento per misurare gli effetti di 81 KCNQ2 varianti nelle cellule dell’ovaio di criceto cinese. Queste cellule mancano naturalmente KCNQ2, consentendo agli scienziati di introdurre varianti del gene e misurare i cambiamenti nelle correnti passate attraverso i canali del potassio.

“Prima del nostro studio, l’intera letteratura aveva solo circa 50 mutazioni studiate per le loro conseguenze funzionali; Ne abbiamo studiati 81”, ha affermato George, che è anche direttore del Center for Pharmacogenomics. “Questo aiuta a dimostrare il difetto molecolare con cui queste varianti contribuiscono all’epilessia”.

Tra gli 81 KCNQ2 varianti studiate, quasi 60 erano associate all’epilessia mentre le restanti sono state trovate raramente in popolazioni sane, secondo George. Normalmente, ogni canale del potassio richiede due copie di geni che codificano per le proteine ​​KCNQ2 e molte delle varianti esaminate erano “dominante-negative”, alterando la funzione anche se accoppiate con un normale KCNQ2 gene, avvelenando l’intero canale.

“Molte di queste varianti hanno causato una profonda perdita di funzionalità”, ha detto George.

Un piccolo numero di varianti presentava una piccola differenza funzionale rispetto al normale KCNQ2, indicando che la loro scoperta nelle persone con epilessia potrebbe essere accidentale o che la disfunzione potrebbe essere presente solo nei neuroni umani. Per tutte le varianti studiate, George e i suoi collaboratori intendono condividere i risultati con società di test genetici e aggiornare le voci su ClinVar, un archivio pubblico di varianti genetiche amministrato dal National Institutes of Health.

Inoltre, i test preclinici hanno suggerito che i pazienti con alcune varianti potrebbero rispondere al trattamento con il farmaco approvato dalla FDA ezogabina, noto anche come retigabina. La somministrazione del farmaco a cellule con varianti patogene ha ripristinato la funzione del canale del potassio in alcune, ma l’effetto era molto variabile tra le varianti. L’ezogabina/retigabina è stata ritirata dal mercato a causa del basso assorbimento e degli effetti collaterali, ma George ha affermato di ritenere che potrebbe essere uno strumento utile per i pazienti con alcuni KCNQ2 varianti.

“Ci sono neonati e bambini piccoli con varianti patogene che potrebbero trarne beneficio”, ha detto George. “Vogliamo collaborare con le aziende farmaceutiche per determinare se la risposta delle varianti alla retigabina che abbiamo trovato in laboratorio corrisponde alle risposte cliniche osservate nei pazienti, che potrebbero aiutare a far progredire il trattamento di precisione dell’epilessia”.

Questo studio è stato sostenuto dalla sovvenzione NS108874 del National Institutes of Health.

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