Gli scienziati scoprono un nuovo percorso molecolare condiviso da due malattie neurodegenerative

Comunicato stampa

Lunedì 28 febbraio 2022

Scienziati di due gruppi di ricerca indipendenti hanno scoperto come l’errata localizzazione di una proteina, nota come TDP-43, alteri le istruzioni genetiche per UNC13A, fornendo un possibile bersaglio terapeutico che potrebbe anche avere implicazioni nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), della demenza frontotemporale ( FTD) e altre forme di demenza. La SLA e l’FTD sono due malattie neurodegenerative in cui molti casi sono collegati da un’errata localizzazione del TDP-43, dove invece di essere localizzato principalmente nel nucleo della cellula in cui vengono attivati ​​i geni, forma aggregati all’esterno del nucleo in molteplici malattie neurodegenerative. È noto che rare mutazioni nel gene TDP-43 causano la SLA, ma quasi tutti i casi di SLA mostrano una localizzazione errata di TDP-43. Gli studi sono stati pubblicati in Natura.

“I pazienti con SLA e FTD hanno partecipato a lungo a studi genetici alla ricerca di cambiamenti nei geni che potrebbero contribuire al rischio di malattie”, ha affermato Thomas Cheever, Ph.D., direttore del programma presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). “Qui vediamo due gruppi di ricerca indipendenti convergenti per spiegare come uno di questi cambiamenti possa essere un fattore critico che contribuisce a un’intera classe di malattie neurodegenerative, nonché un potenziale bersaglio terapeutico”.

Uno studio, che è una collaborazione tra i laboratori di Michael Ward, MD, Ph.D., scienziato presso il NINDS del National Institutes of Health, e Pietro Fratta, Ph.D., professore presso l’University College London Queen Square Motor Neuron Disease Center nel Regno Unito, inizialmente ha esaminato i neuroni cresciuti in laboratorio derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (iPSC), cellule staminali create dal campione di tessuto di un paziente, spesso pelle o sangue. Utilizzando potenti strumenti genetici, i ricercatori hanno creato neuroni che producevano molto meno proteina TDP-43 del normale, e ciò ha portato alla comparsa di sequenze di mRNA anormali inserite nelle istruzioni utilizzate per produrre diverse altre proteine. Queste sequenze inserite in modo anomalo, chiamate esoni criptici, possono provocare una proteina difettosa o addirittura impedire la produzione della proteina.

Il gene UNC13A è importante per mantenere le connessioni tra i neuroni e ha dimostrato di essere un fattore di rischio sia per la SLA che per l’FTD. UNC13A è anche una delle sequenze di mRNA che contenevano esoni criptici quando il TDP-43 è stato ridotto e sono stati osservati anche esoni criptici nei neuroni prelevati dal tessuto post mortem di pazienti con SLA e FTD. Questi risultati collegano direttamente un fattore di rischio consolidato per SLA e FTD con la perdita di TDP-43.

“Abbiamo costruito su anni di ricerca genetica che ha identificato che l’UNC13A era implicato nella malattia dei motoneuroni e nell’FTD e lo abbiamo supportato con una nuova scoperta di biologia molecolare che conferma che il gene è assolutamente fondamentale per il processo della malattia”, ha affermato il dott. Reparto.

Allo stesso tempo, Aaron Gitler, Ph.D., professore alla Stanford University di Stanford, in California, e il suo laboratorio, insieme a un team guidato da Len Petrucelli, Ph.D., professore alla Mayo Clinic di Jacksonville, in Florida, erano anche Osservando gli effetti causati da una perdita di TDP-43 in quanto riguardavano FTD e ALS. Per prima cosa hanno analizzato i set di dati esistenti in cui i neuroni post mortem di pazienti con FTD o SLA sono stati ordinati in base al fatto che il loro nucleo contenesse TDP-43. Quando i geni sono stati confrontati tra i neuroni con e senza TDP-43, UNC13A è emerso nuovamente come uno che è stato significativamente influenzato dalla perdita di TDP-43. Abbattere il TDP-43 in cellule altrimenti sane ha anche introdotto esoni criptici nel gene UNC13A, suggerendo che questo è un effetto diretto sul gene stesso. Mostrano anche che le differenze del codice genetico nelle varianti di UNC13A associate si verificano con FTD e ALS dove si trova l’esone criptico. È noto che la localizzazione errata di TDP-43 provoca allo stesso modo lo splicing criptico dell’esone in un altro gene che codifica per la proteina stathmin 2, che è esaurita nel motoneurone e implicata nella neurodegenerazione. Entrambi gli studi suggeriscono che lo sviluppo di mezzi per aumentare i livelli di UNC13A o stathmin 2 può essere efficace nel prevenire la morte dei neuroni in questi tragici disturbi.

La localizzazione errata del TDP-43 è osservata in altre malattie degenerative, tra cui il morbo di Alzheimer, l’encefalopatia traumatica cronica (CTE), l’encefalopatia TDP-43 a predominanza limbica, correlata all’età (LATE) e la miopatia da corpi inclusi, suggerendo che questi risultati potrebbero essere estesi a quelli anche le condizioni.

Gli studi sono stati sostenuti in parte dall’Intramural Research Program presso NINDS e sovvenzioni da NINDS (NS097263, NS097273, NS123743, NS084974, NS104437, NS120992 e NS113636) e dal National Institute on Aging (AG071326, AG062677 e AG006786).

NIND (https://www.ninds.nih.gov) è il principale finanziatore nazionale della ricerca sul cervello e sul sistema nervoso. La missione di NINDS è cercare le conoscenze fondamentali sul cervello e sul sistema nervoso e utilizzare tali conoscenze per ridurre il carico di malattie neurologiche.

Informazioni sul National Institutes of Health (NIH):NIH, l’agenzia di ricerca medica della nazione, comprende 27 istituti e centri ed è un componente del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti. NIH è la principale agenzia federale e indaga sulla ricerca medica di base, clinica e traslazionale, ed è le cause, i trattamenti e le cure per le malattie comuni e rare. Per ulteriori informazioni su NIH ei suoi programmi, visitare www.nih.gov.

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Articoli:

Marrone AL et al. La perdita di TDP-43 e gli SNP a rischio ALS determinano l’errato splicing e l’esaurimento di UNC13A. Natura 23 febbraio 2022. DOI: 10.1038/s41586-022-04436-3

Ma XR et al. TDP reprime l’inclusione criptica dell’esone nel gene FTD-ALS UNC13A. Natura. 23 febbraio 2022. DOI: 10.1038/s41586-022-04424-7

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