Alcune persone sono resistenti al COVID-19? I genetisti sono a caccia.

Dopo aver schivato più volte il COVID-19 durante la pandemia, l’assistente di volo Angeliki Kaoukaki si è chiesta se fosse un’anomalia medica. Ma forse fa parte di un piccolo gruppo di persone che potrebbero avere una resistenza genetica al virus. Gli scienziati stanno ora correndo per capire come potrebbe funzionare tale resistenza al COVID-19 e se il tratto può essere sfruttato per sviluppare nuovi farmaci contro la malattia.

Kaoukaki aveva già lavorato insieme ad altri membri dell’equipaggio di cabina che erano risultati positivi senza ammalarsi lei stessa. Poi nel luglio 2021 il partner di Kaoukaki ha contratto un grave caso di COVID-19 con febbre alta e dolore insopportabile che è durato quasi 10 giorni. Kaoukaki non ha mostrato sintomi, nonostante la coppia si sia isolata insieme per due settimane nel loro monolocale ad Atene, in Grecia.

Ha continuato a risultare negativa a più PCR e test antigenici rapidi e un test che ha eseguito 23 giorni dopo che l’infezione confermata dal suo partner non ha rivelato anticorpi nel suo sangue.

“Ogni giorno ho sentito [from doctors] che forse hai il COVID”, dice, “ma ancora e ancora sono risultata negativa”.

Nonostante entrambi siano vaccinati, il suo partner ha ripreso il COVID-19 durante l’ondata di Omicron a gennaio. Kaoukaki si è isolato con lui per cinque giorni e di nuovo non ha mostrato sintomi e ha continuato a risultare negativo per il virus. Fu allora che iniziò a cercare una spiegazione.

Un articolo in linea l’ha portata a Evaangelo Andreakos, un immunologo presso la Fondazione per la ricerca biomedica dell’Accademia di Atene. Fa parte di un consorzio internazionale chiamato COVID Human Genetic Effort che ha cercato variazioni genetiche che potrebbero rivelare perché alcune persone non ottengono mai il COVID-19.

Sebbene Andreakos e i suoi colleghi non si aspettassero di trovare molte di queste persone per il loro studio, sono stati sopraffatti dalle e-mail di almeno 5.000 volontari in tutto il mondo con storie simili a quella di Kaoukaki. Utilizzando campioni di saliva del 20% delle persone che hanno soddisfatto i criteri di studio, Andreakos e il suo team analizzeranno le regioni codificanti proteine ​​dei geni nel loro DNA per individuare eventuali mutazioni che sono assenti nelle sequenze genetiche di pazienti con malattia grave o moderata. casi di COVID-19. La speranza è che alcune di queste persone custodiscano il segreto della resistenza al COVID-19.

“Ci aspettiamo che sia una popolazione rara”, afferma Andreakos. “Ma ci sono precedenti”.

Resistenza ad altre infezioni virali

Per molto tempo si è ritenuto che l’esito di qualsiasi infezione dipendesse dai tratti genetici dell’agente patogeno.

“C’era una tendenza a pensare di più all’agente patogeno in termini di incisione: è un patogeno grave o un patogeno lieve”, afferma il virologo molecolare Johan Nordgren dell’Università svedese di Linköping. Relativamente meno attenzione è stata prestata a un ospite e se i suoi geni influenzano la loro capacità di combattere un’infezione, dice.

Negli ultimi due decenni circa, tuttavia, gli scienziati hanno condotto i cosiddetti studi di associazione sull’intero genoma per identificare determinati geni o regioni del DNA che potrebbero essere collegati a malattie specifiche. Lo fanno confrontando le sequenze genetiche degli individui infetti con quelli sani e cercando correlazioni tra mutazioni e resistenze.

Nel 1996 questo metodo ha permesso al biologo molecolare Stephen O’Brien e ai suoi colleghi di scoprire una rara mutazione genetica che protegge dal virus dell’immunodeficienza umana che causa l’AIDS.

La maggior parte delle persone ha un recettore proteico presente principalmente sulla superficie di alcune cellule immunitarie chiamato recettore 5 delle chemochine o CCR5. Questo recettore consente all’HIV di legarsi ed entrare nella cellula. Ma il team di O’Brien ha scoperto che alcune persone hanno una mutazione che produce un recettore difettoso.

Per essere resistente, un individuo ha bisogno di due copie di questa cosiddetta mutazione delta-32, una da ciascun genitore. Una singola copia può ancora consentire al virus di infettare le cellule, sebbene rallenti la traiettoria del paziente verso lo sviluppo dell’AIDS.

“Delta 32 è stato un ottimo esempio che ha convinto le persone che la genetica era importante e che era possibile avere una resistenza genetica”, afferma O’Brien.

Gli scienziati hanno anche rintracciato una mutazione in un gene diverso che conferisce resistenza a determinati ceppi di norovirus che sono una delle principali cause di gastroenterite acuta in tutto il mondo. Questa mutazione impedisce ai norovirus di entrare nelle cellule che rivestono il tratto digestivo umano.

“In altre parole, o fai la porta che il virus usa per entrare nella cellula, o non lo fai”, dice Lisa Lindesmith, ricercatrice di norovirus presso l’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill. “Se non lo fai, non importa quanto virus possiamo darti, non verrai infettato”.

Sebbene la resistenza genetica alle infezioni virali non sia diffusa, il fatto che avvenga ha acceso l’interesse per mutazioni simili negli individui esposti al COVID.

Basi genetiche alla resistenza al COVID-19

Il COVID Human Genetic Effort ha iniziato a reclutare volontari l’anno scorso, con particolare attenzione agli operatori sanitari che sono stati esposti al virus ma non sono stati infettati e agli adulti sani che vivono in una famiglia con un coniuge o partner che si è ammalato e ha vissuto un’esperienza moderata o grave Sintomi COVID-19, come Kaoukaki.

Gli scienziati hanno ipotizzato che se questi individui fossero stati ripetutamente esposti e fossero comunque sfuggiti all’infezione, avrebbero avuto maggiori probabilità di essere portatori di una mutazione che conferisce resistenza al virus.

Un obiettivo promettente è il gene che codifica per il recettore ACE2 umano e quelli che ne regolano l’espressione sulle superfici cellulari. Il virus SARS-CoV-2 che causa il COVID-19 deve legarsi ad ACE2 per entrare nelle cellule e infettarle. Una mutazione che ne altera la struttura e l’espressione potrebbe impedire al virus di legarsi e prevenire l’infezione.

Finora, ACE2 sembra essere la nostra migliore scommessa, afferma Jean-Laurent Casanova, genetista della Rockefeller University che fa parte del COVID Human Genetic Effort. Variazioni genetiche che consentono all’ACE2 di funzionare normalmente ma interrompono la sua interazione con il virus: “questi sarebbero buoni geni”, afferma.

È possibile, tuttavia, che ci siano altri fattori biologici oltre al recettore ACE2 che potrebbero spiegare perché alcune persone non hanno sviluppato un’infezione da SARS-CoV-2.

Alcune persone possono possedere un robusto sistema immunitario che produce proteine ​​antivirali chiamate interferoni di tipo I, che limitano la replicazione del virus nelle cellule umane. Sono la prima linea di difesa del corpo e compaiono anche prima che si formino gli anticorpi contro il virus.

Un’altra ipotesi è che le cellule immunitarie chiamate cellule T di memoria che potrebbero essersi formate durante i coronavirus precedentemente incontrati, come quelli che causano il comune raffreddore, aiutino a limitare l’infezione da SARS-CoV-2 in alcuni pazienti.

Nel 2020, prima del lancio del vaccino, uno studio ha rilevato una maggiore presenza di cellule T di memoria negli operatori sanitari che sono stati esposti al virus ma che non hanno sviluppato COVID-19.

I linfociti T di memoria potrebbero aver eliminato il virus molto rapidamente per alcune persone. Ma non è una garanzia che queste persone saranno protette da future infezioni. “In effetti, sappiamo che alcuni sono stati infettati con varianti più infettive e/o forse con una dose più elevata del virus”, afferma Mala Maini, immunologa virale presso l’University College di Londra e uno degli autori dello studio.

Se il loro studio dovesse rivelare indizi sulla resistenza genetica, Casanova spera che le informazioni possano essere utilizzate per sviluppare terapie contro COVID-19, simili agli inibitori CCR5 progettati per trattare le infezioni da HIV. Ma le decisioni per sviluppare queste terapie, dice Casanova, dipenderanno dalla natura dei geni mutati scoperti.

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