I ricercatori scoprono un nuovo modo per inibire il driver chiave del cancro, altri geni mutati | CU Boulder oggi

Immagine banner: cellule tumorali umane viste al microscopio. (Credito: National Cancer Institute)

I ricercatori della CU Boulder hanno scoperto un nuovo modo per inibire il gene più comunemente mutato alla base della crescita del tumore umano, aprendo la porta a nuove strategie terapeutiche per il cancro e una serie di altre malattie.

La scoperta, pubblicata il 5 aprile sulla rivista Rapporti cellularisegna un importante passo avanti nella ricerca decennale per prendere di mira i fattori di trascrizione (TF), una classe di proteine ​​notoriamente difficile da bloccare che, se mutata o disregolata, può interrompere la funzione cellulare e guidare la malattia.

“Questa classe di proteine ​​rappresenta uno degli obiettivi terapeutici di maggior impatto in biomedicina”, ha affermato Dylan Taatjes, autore senior e professore di biochimica. “Forniamo una strategia completamente nuova per bloccare la funzione del fattore di trascrizione che potrebbe avere ampie applicazioni per molte malattie, incluso e oltre il cancro”.

Nel corpo umano esistono più di 1.500 fattori di trascrizione, ciascuno responsabile del legame a sequenze specifiche nel DNA e della trascrizione o della “decodifica” del progetto genetico del corpo per istruire una cellula su cosa fare.

Diversi TF agiscono in diversi tipi di cellule (muscolo, pelle, sangue, ecc.), regolando tutto, dall’infiammazione al metabolismo del colesterolo, alla guarigione delle ferite, alla morte cellulare controllata, che è la chiave per inibire il cancro.

Quando un TF viene mutato, quelle istruzioni possono andare storte, trasformando una proteina benefica in una dannosa “come Jekyll e Hyde”, ha detto Taatjes.

Ad esempio, le mutazioni del fattore di trascrizione p53, oggetto di questo studio, possono cambiare la sua funzione da oncosoppressore a promotore del tumore.

Per anni, gli scienziati hanno cercato di sviluppare metodi per inibire i fattori di trascrizione mutati. Poiché sono tutti molecolarmente simili nelle regioni che si legano al DNA, prendere di mira uno può colpire indirettamente gli altri, interrompendo le normali funzioni cellulari. I fattori di trascrizione contengono anche una sezione, chiamata dominio di attivazione, che è strutturalmente disordinata, il che rende difficile lo sviluppo di una molecola che lo bloccherà.

“Purtroppo, nonostante l’enorme potenziale e gli anni di sforzi, il targeting terapeutico dei fattori di trascrizione si è dimostrato in gran parte intrattabile”, ha affermato Taatjes.

Una soluzione promettente

Taatjes e un team di scienziati, tra cui Alanna Schepartz, professoressa di chimica all’Università della California, Berkeley, hanno trascorso anni a sviluppare una soluzione alternativa.

Si sono proposti di inibire selettivamente la p53, che è presente in ogni tipo di cellula e svolge un ruolo critico nello sviluppo umano e nella risposta allo stress del corpo.

Per fare ciò, invece di prendere di mira p53 stesso, hanno preso di mira un complesso di 26 subunità giustamente chiamato Mediatore. Il mediatore si lega a p53 e ad altri fattori di trascrizione, fungendo da ponte tra loro e l’enzima che decodifica sezioni del progetto genetico del corpo. In sostanza, il fattore di trascrizione deve fare clic in Mediator, come una chiave in una serratura, che quindi attiva il processo di decodifica.

Negli studi di laboratorio sulle cellule tumorali umane, i ricercatori hanno scoperto che quando hanno applicato un nuovo peptide, che hanno progettato sulla base del dominio di attivazione p53, potrebbero impedire a p53 di funzionare. Il team ha mostrato che il peptide ha funzionato impedendo a p53 di fare clic su Mediator, proprio come bloccare la serratura prima che la vera chiave (p53 stessa) potesse essere inserita.

“Un obiettivo decennale è stato quello di prendere di mira direttamente i fattori di trascrizione dei farmaci”, ha affermato Taatjes. “Qui abbiamo trovato un modo per ottenere l’equivalente funzionale senza effettivamente prendere di mira il fattore di trascrizione ma invece Mediatore. E, soprattutto, questo non influisce negativamente su altri fattori di trascrizione nella cellula”.

Taatjes ha sottolineato che il lavoro è uno studio proof-of-concept e che è necessario fare molta più ricerca prima che tale strategia possa essere implementata nella clinica.

In definitiva, ha affermato che l’approccio potrebbe essere applicato a molti altri TF che sono stati implicati nella malattia, aprendo la porta a nuove strategie di trattamento per qualsiasi cosa, dalle malattie cardiache ai disturbi neurologici.

Il metodo unico che hanno utilizzato, utilizzando un dominio di attivazione del fattore di trascrizione come punto di partenza anziché selezionare migliaia di composti, potrebbe anche portare a modi più rapidi ed economici per sviluppare nuovi lead per la terapia.

“I metodi di cui discutiamo qui potrebbero potenzialmente applicarsi a qualsiasi malattia guidata da una funzione aberrante del fattore di trascrizione”, ha affermato Taatjes.

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