Terapia genica TSHA-102 per Rett in fase di test in un nuovo programma clinico

Taysha Gene Therapies ha lanciato lo sviluppo clinico di TSHA-102, una terapia genica sperimentale per la sindrome di Rett.

La mossa segue la recente approvazione di una domanda di sperimentazione clinica (CTA) da parte di Health Canada. Il Sainte-Justine Mother and Child University Hospital Center, a Montreal, fungerà da sito clinico iniziale, sotto la direzione della ricercatrice principale Elsa Rossignol, MD, neurologa pediatrica specializzata in neurogenetica.

I primi dati clinici di Fase 1/2 per TSHA-102 sono attesi entro la fine di quest’anno.

“Siamo entusiasti di far avanzare TSHA-102 come prima terapia genica nello sviluppo clinico per il trattamento di questo devastante disturbo dello sviluppo neurologico e non vediamo l’ora di riportare i dati clinici di fase 1/2 del funzionario preliminare entro la fine del 2022”, Suyash Prasad, capo medico ufficiale e capo della ricerca e sviluppo di Taysha, ha detto in un comunicato stampa.

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Taysha ha anche annunciato dati preclinici positivi a sostegno del CTA, tra cui uno studio di efficacia in un modello murino di Rett e uno studio di tossicologia su primati non umani.

Questi dati preclinici saranno presentati all’incontro scientifico sulla sindrome di Rett della International Rett Syndrome Foundation (IRSF), che si terrà dal 26 al 27 aprile a Nashville, nel Tennessee.

“Continuiamo ad essere fortemente incoraggiati dal potenziale terapeutico del TSHA-102”, ha aggiunto Prasad.

Somministrata mediante iniezione nel fluido del canale spinale (intratecale), la terapia genica utilizza un virus adeno-associato innocuo per fornire una copia del MECP2 gene, che è difettoso nella maggior parte dei casi di Rett. Questo gene codifica per la proteina MeCP2, che svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella funzione del cervello.

TSHA-102 comprende una versione più breve ma funzionale di MECP2 che si attiva solo nelle cellule nervose. Ha anche un soppressore di autoregolazione chiamato elemento autoregolatore sensibile al miRNA, o miRARE, che impedisce la sovraespressione tossica (produzione eccessiva) della proteina MECP2.

“Il trattamento della sindrome di Rett con la terapia sostitutiva del gene richiede un approccio in grado di regolare in modo sicuro l’espressione del transgene in modo genotipico cellula per cellula senza causare effetti deleteri associati alla sovraespressione”, ha affermato Prasad.

L’attività farmacologica di TSHA-102 è stata valutata su tre livelli di dose e tre gruppi di età in un modello murino Rett privo dell’equivalente murino del MECP2 gene. Un’iniezione intratecale una tantum ha aumentato significativamente la sopravvivenza a tutti i livelli di dose, con livelli di dose medio-alti che migliorano la sopravvivenza in tutte le fasce di età rispetto ai controlli.

Il trattamento ha anche migliorato significativamente il peso corporeo, la funzione motoria e le valutazioni polmonari nei topi Rett. È in corso un ulteriore studio sui topi neonati, con dati preliminari che suggeriscono una sopravvivenza normale.

Uno studio tossicologico di sei mesi, richiesto dalle autorità di regolamentazione secondo gli standard di buona pratica di laboratorio (GLP), esamina la distribuzione, gli effetti tossicologici e il meccanismo d’azione del TSHA-102 nei primati non umani attraverso tre livelli di dose. L’analisi del DNA ha indicato che la terapia era distribuita in più aree del cervello e del midollo spinale.

In particolare, i livelli di MECP2 L’RNA messaggero, la molecola che trasporta le informazioni genetiche per produrre la proteina MeCP2, era basso, nonostante gli alti livelli di DNA rilasciato, suggerendo che l’elemento miRARE limitava la produzione di proteine ​​MECP2 come progettato. Di conseguenza, non c’era sovraespressione tossica, nessun cambiamento nel comportamento dei primati e nessun riscontro tissutale avverso.

“Il robusto pacchetto di dati preclinici di TSHA-102 supporta e convalida la regolazione sicura e controllata dell’espressione del transgene utilizzando miRARE, una nuova sequenza bersaglio sensibile ai miRNA concessa in licenza esclusivamente a Taysha”, ha affermato Prasad.

Questi dati “hanno rafforzato il profilo di sicurezza favorevole di TSHA-102 in tutti i livelli di dose testati, comprese dosi fino a 4 volte superiori alla dose clinica iniziale presunta”, ha aggiunto Prasad.

Taysha ha recentemente annunciato un’iniziativa strategica di definizione delle priorità della pipeline per concentrarsi esclusivamente sullo sviluppo di terapie geniche per Rett e la neuropatia assonale gigante, una malattia neurodegenerativa progressiva ereditaria causata da GAN mutazioni geniche e caratterizzato da danno motorio e dei nervi sensoriali.

“Stiamo affinando la nostra attenzione strategica per dare la priorità ai programmi chiave di registrazione diretti alla guida del valore in GAN, che ha una popolazione di pazienti indirizzabile stimata di 5.000 in tutto il mondo, e nella sindrome di Rett, che colpisce oltre 350.000 pazienti in tutto il mondo”, RA Session II, presidente, fondatore fondatore e CEO di Taysha, in un comunicato stampa separato.

“Per aumentare l’efficienza operativa, le attività per altri programmi clinici in corso saranno ridotte al minimo e tutte le ulteriori attività di ricerca e sviluppo verranno sospese”, ha aggiunto Session.

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