La variante del gene umano produce problemi simili al disturbo da deficit di attenzione nei topi

Sommario: I topi con la variante del trasportatore di colina Val89 avevano tassi ridotti di assorbimento della colina e una ridotta capacità di sostenere la produzione di acetilcolina durante condizioni che richiedono attenzione. L’effetto ha portato a una riduzione delle prestazioni cognitive quando i topi hanno dovuto affrontare ulteriori sfide.

Fonte: FA

I topi mutanti stanno fornendo agli scienziati un nuovo quadro neurobiologico per comprendere i cambiamenti cerebrali osservati negli esseri umani distraibili che portano una variante genetica comune la cui frequenza è stata associata al disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

Gli scienziati dimostrano che i topi che esprimono la variante adottano un fenotipo distratto simile a quello osservato negli esseri umani.

Lo studio, condotto da ricercatori dell’Università del Michigan in collaborazione con la Florida Atlantic University, la Temple University e il National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, National Institutes of Health, ha utilizzato topi geneticamente modificati per esaminare gli effetti neurali e comportamentali di un variante del trasportatore di colina (CHT).

Il lavoro precedente del team ha dimostrato che la variante associata a una maggiore distraibilità negli esseri umani, sebbene non fosse chiaro se la variante fosse essa stessa causa di disattenzione.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno apportato una singola modifica al gene che codifica per il CHT neuronale e quindi hanno cercato cambiamenti fisiologici nel cervello, concentrandosi sulla loro capacità di sostenere la produzione e il rilascio della potente acetilcolina chimica cerebrale, che è sintetizzata dalla colina.

Negli esseri umani, l’interruzione della segnalazione dell’acetilcolina compromette la capacità di filtrare i distrattori e di svolgere compiti che richiedono concentrazione. Una perdita totale della funzione CHT nei topi e nelle persone porta alla morte precoce a causa del ruolo svolto dall’acetilcolina nella contrazione muscolare, in particolare i muscoli che controllano la respirazione.

Minori riduzioni dell’attività CHT consentono una crescita e un movimento normali, ma i topi con questi cambiamenti mostrano affaticamento prematuro quando vengono fatti correre su un tapis roulant. Il lavoro del nuovo studio rivela che anche i topi mostrano segni di affaticamento mentale.

I risultati dello studio, pubblicati in Il giornale delle neuroscienzeindicano che la variante del gene CHT nota come Val89 riduce il tasso di assorbimento della colina e la capacità di sostenere la produzione di acetilcolina durante condizioni che richiedono attenzione, effetti che portano a una diminuzione delle prestazioni cognitive quando i topi devono affrontare sfide attenzionali.

Le prove degli studi sui topi forniscono prove dirette che Val89 guida una maggiore vulnerabilità alla distrazione e fornisce una base meccanicistica per la ridotta attivazione della corteccia frontale osservata negli esseri umani che esprimono Val89.

“I nostri studi sui topi, insieme a precedenti studi comportamentali e di imaging cerebrale, indicano che una singola copia della variante è sufficiente per modificare la disponibilità di acetilcolina e i suoi effetti cognitivi risultanti”, ha affermato Randy D. Blakely, Ph.D., coautore, direttore esecutivo del FAU Stiles-Nicholson Brain Institute e professore del FAU Schmidt College of Medicine.

“Vedere gli effetti di una singola copia di Val89 suggerisce che il trasporto della colina può essere mediato da una coppia di proteine ​​CHT in modo tale che una copia mal funzionante possa influire sulla normale funzione dell’altra, portando a effetti più forti del previsto dalla semplice compromissione di una copia. “

Questa scoperta è stata segnalata in precedenza in persone con disturbi neuromuscolari che causano mutazioni CHT, ma questo sembra essere anche il caso della funzione cerebrale.

“I topi Val89 mancano di flessibilità cognitiva in risposta a una sfida attenzionale”, ha affermato Eryn Donovan, autrice principale e studentessa laureata presso il Dipartimento di Psicologia dell’Università del Michigan.

“I nostri risultati di questo modello murino suggeriscono il potenziale per un’indagine più completa degli effetti della mutazione CHT Val89 nel cervello, nonché lo sviluppo di strategie terapeutiche per quelli con segnalazione dell’acetilcolina interrotta”.

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention degli Stati Uniti, il numero stimato di bambini mai diagnosticati con ADHD, secondo un sondaggio dei genitori del 2016, è di 6,1 milioni.

Questa stessa indagine mostra che 6 bambini su 10 con ADHD avevano almeno un altro disturbo mentale, emotivo o comportamentale e il 62% stava assumendo farmaci per l’ADHD.

Sebbene l’ADHD si manifesti più spesso nei bambini, può essere diagnosticato anche in età adulta.

“Pensiamo che il topo CHT Val89 possa essere un modello prezioso per studiare il rischio ereditario di disturbi cognitivi che derivano da disfunzione colinergica”, ha affermato Blakely.

Il lavoro precedente del team ha dimostrato che la variante associata a una maggiore distraibilità negli esseri umani, sebbene non fosse chiaro se la variante fosse essa stessa causa di disattenzione. L’immagine è di pubblico dominio

“Ora possiamo ottenere molte più informazioni sugli effetti cerebrali della variante Val89 in modi che non possono essere fatti negli esseri umani e possibilmente portare a nuovi modi per trattare i disturbi associati alla segnalazione dell’acetilcolina cerebrale che compaiono durante l’infanzia, come l’ADHD, o durante l’invecchiamento , come con il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer”.

Oltre a nuove intuizioni su un potenziale fattore di rischio per disturbi psichiatrici e neurologici, Martin Sarter, Ph.D., professore di psicologia e neuroscienze presso l’Università del Michigan e autore comunicante dello studio, afferma che le loro scoperte spiegano perché gli esseri umani sani esprimendo questa variante genetica esibiscono solide vulnerabilità attenzionali.

“Poiché questa variante genetica è abbastanza comune e si verifica esattamente in circa il 9-10% degli esseri umani, ora capiamo come questa variante influenzi i meccanismi cerebrali essenziali per prestare attenzione”, ha affermato Sarter.

A proposito di questa genetica e notizie di ricerca sull’ADHD

Autore: Ufficio Stampa
Fonte: FA
Contatto: Ufficio Stampa – FAU
Immagine: L’immagine è di pubblico dominio

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“Clearance della colina interrotta e rilascio prolungato di acetilcolina in vivo da parte di una variante codificante del trasportatore della colina comune associata a uno scarso controllo dell’attenzione nell’uomo” di Eryn Donovan et al. Giornale di neuroscienze


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Trasporto di colina tramite il trasportatore di colina neuronale ad alta affinità (CHT; SLC5A7) è essenziale per i terminali colinergici per sintetizzare e rilasciare acetilcolina (ACh). Negli esseri umani, abbiamo precedentemente dimostrato un’associazione tra una sostituzione di codifica CHT comune (rs1013940; Ile89Val) e un controllo attenzionale ridotto, nonché un’attivazione attenuata della corteccia frontale.

Qui, abbiamo utilizzato un approccio CRISPR/Cas9 per generare topi che esprimono la sostituzione I89V e valutato, in vivotrasporto di colina mediato da CHT e rilascio di ACh.

Rispetto ai topi di tipo selvaggio (WT), la clearance della colina mediata da CHT nei topi maschi e femmine che esprimono uno o due alleli Val89 è stata ridotta di oltre l’80% nella corteccia e di oltre il 50% nello striato.

La clearance della colina nei topi CHT Val89 è stata ulteriormente ridotta dall’inattivazione neuronale. Deficit nel rilascio di ACh, 5 e 10 minuti dopo ripetuta depolarizzazione a una frequenza bassa e rilevante dal punto di vista comportamentale, supportando una capacità di ricarica attenuata dei neuroni colinergici nei topi mutanti.

La densità dei CHT nei lisati sinaptosomiali totali e nelle frazioni arricchite con membrana plasmatica neuronale non è stata influenzata dalla variante Val89, indicando un impatto selettivo sulla funzione CHT.

Quando sfidati con un controllo visivo o per rivelare meccanismi di controllo dell’attenzione, i topi Val89 non sono riusciti ad adottare un bias di risposta più conservativo. La modellazione strutturale ha rivelato che Val89 può attenuare il trasporto di colina alterando i cambiamenti conformazionali di CHT che supportano le normali velocità di trasporto.

I nostri risultati supportano l’opinione che la capacità di segnalazione colinergica ridotta e sostenuta sia alla base delle prestazioni attenzionali perturbate negli individui che esprimono CHT Val89. Il topo CHT Val89 funge da modello prezioso per studiare il rischio ereditario di disturbi cognitivi derivanti da disfunzione colinergica.

DICHIARAZIONE DI SIGNIFICATO

La segnalazione dell’acetilcolina (ACh) dipende dalla capacità funzionale del trasportatore neuronale della colina (CHT). Ricerche precedenti hanno dimostrato che gli esseri umani che esprimono la variante di codifica CHT comune Val89 mostrano vulnerabilità attenzionali e un’attivazione fronto-corticale attenuata durante l’attenzione.

Qui, scopriamo che i topi progettati per esprimere la variante Val89 mostrano una ridotta clearance della colina mediata da CHT e una ridotta capacità di sostenere il rilascio di ACh. Inoltre, i topi Val89 mancano di flessibilità cognitiva in risposta a una sfida attenzionale.

Questi risultati forniscono un quadro meccanicistico e cognitivo per interpretare il fenotipo attenzionale associato alla variante umana di Val89 e stabilire un modello che consente un’interrogazione più invasiva degli effetti sul SNC e lo sviluppo di strategie terapeutiche per coloro, compresi i portatori di Val89, con colinergico presinaptico perturbazioni.

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