La variante del gene umano produce problemi simili all’ADHD nei topi

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention degli Stati Uniti, il numero stimato di bambini mai diagnosticati con ADHD, secondo un sondaggio dei genitori del 2016, è di 6,1 milioni.


I topi mutanti stanno fornendo agli scienziati un nuovo quadro neurobiologico per comprendere i cambiamenti cerebrali osservati negli esseri umani distraibili che portano una variante genetica comune la cui frequenza è stata associata al disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Gli scienziati dimostrano che i topi che esprimono la variante adottano un fenotipo distratto simile a quello osservato negli esseri umani.

Lo studio, condotto da ricercatori dell’Università del Michigan in collaborazione con la Florida Atlantic University, la Temple University e il National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, National Institutes of Health, ha utilizzato topi geneticamente modificati per esaminare gli effetti neurali e comportamentali di un variante del trasportatore di colina (CHT). Il lavoro precedente del team ha dimostrato che la variante associata a una maggiore distraibilità negli esseri umani, sebbene non fosse chiaro se la variante fosse essa stessa causa di disattenzione.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno apportato una singola modifica al gene che codifica per il CHT neuronale e quindi hanno cercato cambiamenti fisiologici nel cervello, concentrandosi sulla loro capacità di sostenere la produzione e il rilascio della potente acetilcolina chimica cerebrale, che è sintetizzata dalla colina.

Negli esseri umani, l’interruzione della segnalazione dell’acetilcolina compromette la capacità di filtrare i distrattori e di svolgere compiti che richiedono concentrazione. Una perdita totale della funzione CHT nei topi e nelle persone porta alla morte precoce a causa del ruolo svolto dall’acetilcolina nella contrazione muscolare, in particolare i muscoli che controllano la respirazione. Riduzioni minori dell’attività CHT consentono una crescita e un movimento normali, ma i topi con questi cambiamenti mostrano affaticamento prematuro quando vengono fatti correre su un tapis roulant. Il lavoro del nuovo studio rivela che anche i topi mostrano segni di affaticamento mentale.

I risultati dello studio, pubblicati in
Il giornale delle neuroscienze

, Indica che la variante del gene CHT nota come Val89 riduce il tasso di assorbimento della colina e la capacità di sostenere la produzione di acetilcolina durante condizioni che richiedono attenzione, effetti che portano a una diminuzione cognitiva quando i topi devono affrontare sfide di prestazioni attenzionali. Le prove degli studi sui topi forniscono prove dirette che Val89 guida una maggiore vulnerabilità alla distrazione e fornisce una base meccanicistica per la ridotta attivazione della corteccia frontale osservata negli esseri umani che esprimono Val89.

“I nostri studi sui topi, insieme a precedenti studi comportamentali e di imaging cerebrale, indicano che una singola copia della variante è sufficiente per modificare la disponibilità di acetilcolina e i suoi effetti cognitivi risultanti”, ha affermato Randy D. Blakely, Ph.D., coautore, direttore esecutivo del FAU Stiles-Nicholson Brain Institute e professore del FAU Schmidt College of Medicine. “Vedere gli effetti di una singola copia di Val89 suggerisce che il trasporto della colina può essere mediato da una coppia di proteine ​​CHT in modo tale che una copia mal funzionante possa influire sulla normale funzione dell’altra, portando a effetti più forti del previsto dalla semplice compromissione di una copia. “

Questa scoperta è stata segnalata in precedenza in persone con disturbi neuromuscolari che causano mutazioni CHT, ma questo sembra essere anche il caso della funzione cerebrale.

“I topi Val89 mancano di flessibilità cognitiva in risposta a una sfida attenzionale”, ha affermato Eryn Donovan, autrice principale e studentessa laureata presso il Dipartimento di Psicologia dell’Università del Michigan. “I nostri risultati di questo modello murino suggeriscono il potenziale per un’indagine più completa degli effetti della mutazione CHT Val89 nel cervello, nonché lo sviluppo di strategie terapeutiche per quelli con segnalazione dell’acetilcolina interrotta”.

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention degli Stati Uniti, il numero stimato di bambini mai diagnosticati con ADHD, secondo un sondaggio dei genitori del 2016, è di 6,1 milioni. Questa stessa indagine mostra che 6 bambini su 10 con ADHD avevano almeno un altro disturbo mentale, emotivo o comportamentale e il 62% stava assumendo farmaci per l’ADHD. Sebbene l’ADHD si manifesti più spesso nei bambini, può essere diagnosticato anche in età adulta.

“Pensiamo che il CHT Topo Val89 può essere un modello prezioso per studiare il rischio ereditario di disturbi cognitivi che derivano da disfunzione colinergica”, ha affermato Blakely. “Ora possiamo ottenere molte più informazioni sugli effetti cerebrali della variante Val89 in modi che non possono essere fatti negli esseri umani e possibilmente portare a nuovi modi per trattare i disturbi associati alla segnalazione dell’acetilcolina cerebrale che compaiono durante l’infanzia, come l’ADHD, o durante l’invecchiamento , come con il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer”.

Oltre a nuove intuizioni su un potenziale fattore di rischio per disturbi psichiatrici e neurologici, Martin Sarter, Ph.D., professore di psicologia e neuroscienze presso l’Università del Michigan e autore comunicante dello studio, afferma che le loro scoperte spiegano perché gli esseri umani sani che esprimono questa variante genetica mostrano solide vulnerabilità attenzionali.

“Poiché questa variante genetica è abbastanza comune, e si verifica esattamente in circa il 9-10% degli esseri umani, ora capiamo come questa variante influenza i meccanismi cerebrali che sono essenziali per prestare attenzione”, ha detto Sarter.

Altri coautori dello studio sono Cassandra Avila, una studentessa laureata e Sarah Klausner, una studentessa universitaria, Dipartimento di Psicologia, Università del Michigan; Vinay Parikh, Ph.D., professore associato di psicologia e neuroscienze, Temple University; Maria Cristina Fenollar Ferrer, Ph.D., Laboratorio di Genetica Molecolare, Sezione di Genetica Umana, Istituto Nazionale per la Sordità e altri Disturbi della Comunicazione.

-FAU-

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