Le lesioni cerebrali di questa donna hanno portato a una diagnosi che ha colpito tutta la sua famiglia

Nel 2014, Barbara Small era un’infermiera pediatrica al Children’s Hospital di Philadelphia, godendosi il lavoro, la famiglia e viaggiando con suo marito, Dave. Era un’attiva 59enne fino a quando non si è rotta l’anca in un incidente in bicicletta.

Una settimana dopo l’intervento chirurgico per riparare l’anca, la sua vista è diventata sfocata. È andata alla clinica walk-in dello Scheie Eye Institute di Penn Presbyterian e ha appreso che il suo nervo ottico era danneggiato, ma che non aveva nulla a che fare con il suo incidente o intervento chirurgico.

Poco dopo, si svegliò una mattina e non riuscì a controllare il suo lato sinistro. Il medico del pronto soccorso le disse che aveva un ictus e la mandò da un neurologo. Una risonanza magnetica ha rivelato che aveva una lesione cerebrale, apparentemente un’area di tessuto che era stata danneggiata dall’ictus.

Negli anni successivi, ripetute risonanza magnetica hanno mostrato più lesioni cerebrali mentre la sua vista continuava a deteriorarsi. Small ha visitato uno specialista dell’ipovisione, un retinologo, un endocrinologo, un ematologo, un reumatologo e tre cardiologi. È stata testata per la sclerosi multipla, il diabete e una miriade di altre malattie e non ne aveva nessuna.

“Non pensavo che avrebbero mai trovato nulla, che i test sarebbero stati tutti negativi”, ha ricordato Small, che ora ha 63 anni. “Non ero ottimista sull’idea di ottenere una diagnosi, ma sentivo di poter superare e gestire qualsiasi cosa fosse sbagliato. “

I medici hanno diagnosticato una serie di problemi, tra cui la retinopatia, una malattia della retina che può compromettere la vista e la neovascolarizzazione, la crescita dei vasi sanguigni che fanno parte di tessuti anormali, come i tumori e, naturalmente, le lesioni al cervello. Stava anche vedendo un fisioterapista per problemi di equilibrio. Ma ciò che collegava queste diagnosi è rimasto sfuggente.

Small pensava spesso a sua madre, morta a 40 anni per una malattia che non era mai stata diagnosticata. Quando Small si è diplomata alla scuola per infermieri, ha esaminato le cartelle cliniche di sua madre che mostravano indurimento delle arterie, sclerosi arteriosa, malattie del collagene, aritmie cardiache e insufficienza epatica e renale.

“Lo hanno riassunto come guasti multi-sistema”, ha detto Small. “Non c’era alcuna diagnosi di quello che aveva.”

Sua madre, morta nel 1969, non aveva mostrato alcun sintomo cerebrale o oculare, tuttavia. E suo padre, che ha vissuto fino alla fine degli anni ’80, non ha mai parlato della malattia di sua moglie.

Nel gennaio 2018, quasi quattro anni dopo i suoi primi sintomi, il suo neurologo ha inviato Small per i test genetici.

“Quando ho visto il genetista, ho detto che questo sarebbe stato il mio ultimo dottore”, ha detto Small. “Il genetista mi ha testato per quattro diverse malattie genetiche che coinvolgono il cervello e l’occhio e sono risultato positivo alla mutazione del gene TREX 1”.

Small è stata diagnosticata con RVCL, vasculopatia retinica con leucoencefalopatia cerebrale, una malattia ereditaria estremamente rara senza cura nota.

“I pazienti con RVCL sono in genere sani fino alla quarta o quinta decade di vita e poi improvvisamente iniziano a sviluppare una varietà di sintomi che possono interessare più organi, ma soprattutto il cervello e l’occhio”, ha affermato Jonathan Miner, professore associato di medicina e direttore del Centro di ricerca RVCL presso Penn Medicine.

“È una malattia incessante che provoca la morte prematura nel 100% dei casi, in molti casi entro cinque o 10 anni dall’esordio”.

Per quanto devastante fosse la notizia, Small ha anche provato un certo sollievo nel poter dare un nome alla sua costellazione di problemi.

“Pensavo che non avrebbero mai trovato nulla, che avrei solo questi strani sintomi”, ha ricordato. “Fortunatamente ho avuto buoni dottori alla Penn che hanno fatto la ricerca e sono stati in questo viaggio con me cercando di capirlo. Mi hanno dato molte risorse, quindi mi sono sentito molto ben informato”.

Scoprire la diagnosi di Small è stato difficile perché RVCL è così raro: solo 43 famiglie nel mondo sono note per averlo.

“Sospetto che ci siano molti altri RVCL a cui non è stato ancora diagnosticato”, ha detto Miner. “La malattia può essere confusa con altre malattie come la sclerosi multipla, il lupus o i tumori cerebrali”.

La malattia della retina è un segno distintivo di RVCL, ma può sembrare molto simile alla malattia dell’occhio diabetico.

“I pazienti finiranno per perdere la vista, possono sviluppare glaucoma o malattie dei vasi sanguigni nella retina, demenza, deterioramento cognitivo, problemi di memoria, difficoltà a parlare o camminare e sintomi di ictus”, ha detto. “Molti pazienti hanno malattie ai reni, al fegato o alla tiroide. In tutti i casi, senza un test genetico, questi risultati possono finire per essere attribuiti a qualcos’altro”.

All’interno delle famiglie con la malattia, il 50% erediterà la mutazione che causa RVCL e il 100% di quelli con la mutazione svilupperà la malattia, ha detto Miner. Dalla sua diagnosi, la famiglia di Small è stata sottoposta a test genetici che hanno scoperto più casi, compresi sua figlia e suo fratello. Small sospetta che anche sua madre l’avesse, sebbene i suoi sintomi fossero diversi dai suoi.

Il fratello di Small, James Davis, 67 anni, ha scoperto di avere l’RVCL nel luglio 2021. Da diversi anni si faceva iniezioni nell’occhio destro per curare problemi di vista e in seguito sviluppò il glaucoma. Altrimenti, si sentiva bene, finché non lo fece.

“Nel giugno del 2021, ho avuto estrema stanchezza, perdita di appetito, problemi all’occhio destro e camminata strana”, ha detto Davis, che vive a Plymouth, nel Minnesota.

Una risonanza magnetica ha mostrato lesioni riguardanti una possibile malignità, quindi si aspettava che potesse aver bisogno di cure per un cancro al cervello. Quando ha condiviso la notizia con sua sorella, lei lo ha messo in contatto con Miner, che ha chiesto a Davis di astenersi dal cercare ulteriori valutazioni fino a quando non avesse avuto i test genetici. Il test ha confermato che anche Davis aveva la mutazione del gene TREX 1.

“È stato un grande shock”, ha detto Davis. “Abbiamo parlato con il nostro pianificatore finanziario per essere sicuri che ci siano soldi sufficienti per mia moglie, Dale, e stiamo cercando di goderci le cose il più possibile perché la mia aspettativa di vita è molto più breve di quanto avessimo pianificato”.

Il figlio di Davis ha 27 anni e prevede di sottoporsi presto a consulenza e test genetici.

Poco dopo la diagnosi di Small, le sue figlie Kimberly Antonelli, 35 anni, e Lindsay Ward, 32 anni, hanno ricevuto una consulenza genetica e le è stato detto che molte persone non vogliono essere sottoposte al test perché temono i risultati e sentono di non poter fare nulla loro. Lo vedevano diversamente.

“Farsi il test è stata una decisione molto facile per me”, ha detto Ward, che vive a West Deptford, NJ “La conoscenza è potere. Ma sono state otto settimane molto difficili in attesa dei risultati”.

Era particolarmente ansiosa per suo figlio, Declan, che ora ha 4 anni e mezzo. Ha la mutazione, il che significa che anche Declan potrebbe.

“Mi ero preparata al peggio”, ha ricordato. “In un modo strano ho sentito che era positivo per mia madre perché ora siamo insieme. Cerco sempre di vedere il lato positivo delle cose, ma ovviamente ero devastato. Pensare che il mio futuro potrebbe non essere così lungo come avevo previsto è stato difficile”.

Sperando di rimanere di nuovo incinta, Ward si è sottoposta alla diagnosi genetica preimpianto (PGD), una procedura di laboratorio utilizzata insieme alla fecondazione in vitro (IVF) per ridurre il rischio di trasmissione di malattie ereditarie.

“Avevamo sette embrioni. Quattro avevano la mutazione e tre no”, ha ricordato. “Ho fatto tre cicli di fecondazione in vitro e tutti hanno portato a un eventuale aborto spontaneo. Mi era costato un tale tributo emotivo, fisico e mentale che non potevo farlo di nuovo. Abbiamo avuto nostro figlio, Jason, che ora ha otto mesi, naturalmente.

Ward spera che quando i suoi figli cresceranno, ci saranno trattamenti o persino una cura per RVCL, se dovessero rivelarsi affetti dalla mutazione. Ha deciso di aspettare di testarli in modo che possano fare la scelta insieme quando saranno più grandi.

“Prendo le cose più sul serio e vivo di più per il momento perché in qualsiasi momento potrei avere l’inizio o quello di mia madre potrebbe peggiorare”, ha detto. “Questa mattina siamo andati a prendere una dozzina di ciambelle speciali e, perché no! Devi vivere la vita”.

Sua sorella maggiore Kimberly è stata sollevata nello scoprire che non ha il gene, così come i suoi quattro figli. Eppure la sua gioia per loro è temperata dal dolore. “Sono felice di essere negativo, ma sono triste che gli altri membri della mia famiglia non lo siano”, ha detto Antonelli, che vive vicino a Pittsburgh. “Mia sorella ed io siamo molto legati”.

Un’altra fonte di stress è il fatto che poche persone possono davvero capire cosa significhi avere una condizione così rara.

“Puoi simpatizzare con le persone che hanno il cancro perché lo capisci”, ha detto Antonelli. “Mia madre è condannata a morte, ma la gente non può capire quanto siano pericolose e sconosciute queste malattie rare. Ci sono pochissimi sintomi visibili”.

Miner, venuto a Filadelfia da St. Louis nel 2021 alla guida del centro di ricerca di Penn Medicine, è tra i numerosi esperti che cercano risposte a RVCL.

“Quello che mi motiva è sapere che questo è un problema risolvibile perché è una malattia causata da una singola mutazione genetica”, ha detto. “Questa malattia alla fine sarà curabile e, si spera, guarita, ma non sappiamo quanto tempo ci vorrà, cinque o 15 anni”.

“A differenza di molte altre malattie, RVCL è dovuto a una proteina codificata da un gene”, ha detto Miner. “Ora che conosciamo la causa genetica, speriamo di poter sviluppare farmaci personalizzati per questi pazienti e le loro famiglie. La comprensione di questo particolare gene e proteina è molto, molto più di questa specifica malattia. È molto probabile che i farmaci che vengono sviluppati per colpire la proteina TREX 1 diventino utili anche per altre malattie”.

Small ha qualche debolezza sul fianco sinistro che provoca un leggero zoppicare, la sua vista è ridotta e si stanca facilmente. Ha lasciato il suo lavoro di infermiera nell’ottobre 2019.

Ora che suo marito Dave è in pensione, si stanno godendo i viaggi e trascorrono del tempo con la loro famiglia. Mantiene una prospettiva ottimista, fiduciosa che verranno compiuti progressi nello svelare i misteri di RVCL, se non per lei, per i suoi figli, nipoti e le generazioni future.

“La mia prospettiva è buona”, ha detto. “Mio marito mi dice che vivrò fino a 80 anni. Non vivrò fino a 80 anni, ma va bene. È molto più probabile che non riesca a superare i miei 60 anni, ma questo non mi deprime. È solo il modo in cui sta funzionando.

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