Disregolazione di una proteina di trasferimento lipidica legata a disturbi cerebrali

Gli studi avanzati sulla genetica umana sono una grande ondata nelle scienze mediche. I team collaborativi di genetisti clinici e bioinformatici stanno cavalcando quest’onda, scoprendo rapidamente variazioni genomiche associate a specifici disturbi umani. Questa tendenza sta fornendo basi scientifiche per farmaci personalizzati ma anche nuove, importanti questioni legate al campo della biochimica di base.

Ceramide proteine ​​di trasporto, o CERT, sposta i lipidi cerosi noti come ceramidi nelle cellule per la sintesi della sfingomielina, un lipide di membrana onnipresente nelle cellule dei mammiferi. Nel 2007, i ricercatori hanno scoperto che CERT è funzionalmente represso da fosforilazioni multiple di un motivo a ripetizione di serina, o SRM, in CERT. A quel tempo, gli scienziati consideravano questa scoperta come pura biochimica di una proteina.

Tuttavia, un decennio dopo, studi genetici umani su larga scala sulle disabilità intellettive e sui disturbi dello sviluppo mentale, o ID/MD, hanno mostrato che le mutazioni missenso all’interno o in prossimità delle regioni codificanti CERT SRM sono associate a un tipo di ID/MD ereditario autosomico dominante . L’eredità dominante era in linea con una previsione del precedente studio biochimico secondo cui la perdita di iperfosforilazione dell’SRM rende il CERT anormalmente attivo.

Il nostro recente studio collaborativo ha confermato questa previsione dimostrando che la sostituzione di un residuo di serina nell’SRM con altri residui simili alle varianti trovate nei pazienti con ID/MD provoca una disregolazione del CERT nelle cellule in coltura. Tuttavia, anche diverse mutazioni missenso associate a ID/MD che si sono verificate nel gene CERT CERT1 sono mappate al di fuori dell’SRM. A questo indovinello è stata data risposta da un altro studio recente che mostra che una variante non SRM compromette anche l’iperfosforilazione dell’SRM, attivando così in modo anomalo CERT.

Inoltre, l’analisi biologica cellulare ha mostrato che i mutanti CERT attivati ​​in modo anomalo mostrano una distribuzione puntata aberrante nelle cellule, suggerendo che il pattern di distribuzione subcellulare è applicabile come strumento diagnostico per valutare se una variante CERT1 è un tipo attivato in modo anomalo che può causare ID/MD, sebbene l’identità precisa della struttura puncta rimane indeterminata.

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