Il punteggio genetico mostra la promessa di affinare la precisione del PSA

NEW ORLEANS – La regolazione dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) per le normali variazioni genetiche ha mostrato il potenziale per rendere più utili i test del PSA, inclusa la riduzione di biopsie prostatiche non necessarie, ha suggerito un ampio studio di associazione dell’intero genoma (GWAS).

Un “punteggio poligenico” (PGS) che ha tenuto conto delle variazioni non cancerose nei valori del PSA ha spiegato il 7,3% -8,8% della variazione dei valori del PSA di base in due ampi studi sulla prevenzione del cancro alla prostata. La correzione dei valori di PSA per le variazioni non cancerose avrebbe portato a quasi il 20% di biopsie negative negli uomini senza cancro e il 15,7% in meno di biopsie negli uomini con malattia a basso rischio.

I valori del PSA aggiustati per la genetica avevano anche un’associazione più forte con il cancro alla prostata aggressivo rispetto ai valori non aggiustati, ha riferito Linda Kachuri, PhD, dell’Università della California di San Francisco, alla riunione dell’American Association for Cancer Research (AACR).

“Penso che i nostri risultati siano entusiasmanti perché siamo in grado di dimostrare che possiamo utilizzare queste scoperte genetiche che stanno uscendo da studi di associazione sull’intero genoma per migliorare effettivamente, potenzialmente, il rilevamento del cancro alla prostata e, si spera, provare a rendere un PSA un biomarcatore di screening più utile e accurato”, ha affermato Kachuri, durante una conferenza stampa dell’AACR. “Questo è solo il primo passo. È assolutamente importante convalidare questi risultati in popolazioni di pazienti aggiuntive”.

Tuttavia, ha avvertito che “i dati che sto mostrando in realtà includono prevalentemente uomini di origine europea. Nei nostri sforzi successivi, stiamo davvero cercando di concentrarci sull’avere studi più ampi e molto più diversificati in modo da poter esaminare in modo davvero completo la genetica del PSA e individui di tutti gli antenati per rappresentare davvero la nostra popolazione di pazienti target”.

Sebbene ampiamente utilizzato nella diagnosi e nella gestione del cancro alla prostata, il PSA rimane controverso a causa della sua scarsa sensibilità e specificità, che porta a una diagnosi eccessiva e a un trattamento eccessivo del cancro alla prostata. Kachuri e colleghi hanno ipotizzato che l’accuratezza dei test del PSA potrebbe essere migliorata tenendo conto di varianti distinte che non sono correlate al cancro alla prostata.

Sebbene le indagini GWAS si concentrino spesso sull’identificazione delle variazioni genetiche associate a una malattia, il gruppo di Kachuri ha condotto uno studio per identificare i cambiamenti genetici nei valori del PSA non correlati al cancro. Lo studio ha coinvolto più di 95.000 uomini provenienti da Stati Uniti, Inghilterra e Svezia. L’analisi ha identificato 128 varianti correlate al PSA, di cui 82 non precedentemente riconosciute.

I dati dell’analisi hanno costituito la base per lo sviluppo di un PGS che spiegasse i contributi delle varianti ai valori PSA. Il punteggio, individualizzato per ciascun paziente, rappresentava la somma dei genotipi nelle 128 varianti, ponderata per riflettere l’effetto delle varianti sui livelli di PSA. Un fattore di aggiustamento personale è stato applicato al valore PSA di un paziente, che è stato aggiustato in alto o in basso in base al profilo PSA univoco del paziente.

Per convalidare il PGS, hanno applicato il punteggio ai valori PSA dei partecipanti al PCPT e agli studi di prevenzione del cancro alla prostata SELECT. Gli studi hanno coinvolto un totale combinato di quasi 28.000 uomini che non avevano il cancro alla prostata al momento dell’arruolamento. L’analisi ha mostrato che il punteggio spiegava il 7,3% della variazione dei valori di PSA in PCPT e l’8,8% della variazione in SELECT. Inoltre, l’analisi ha mostrato che il PGS non era associato al cancro alla prostata nel PCPT (OR 0,98) o SELECT (OR 1,04), confermando che il punteggio rifletteva la variazione benigna del PSA.

I ricercatori hanno utilizzato i singoli valori PGS per valutare il potenziale impatto sul rinvio per la biopsia. Sostituendo il PGS con i valori di PSA misurati dai pazienti, Kachuri e colleghi hanno stimato che il 19,6% delle biopsie negative avrebbe potuto essere evitato. In un’analisi separata, il PGS è stato applicato a uomini che avevano un cancro alla prostata indolente di basso grado. I risultati hanno suggerito che il 15,7% delle biopsie avrebbe potuto essere evitato in quegli uomini.

“Questa è un’altra indicazione che il PSA geneticamente modificato potrebbe essere potenzialmente molto utile per ridurre la sovradiagnosi del cancro alla prostata”, ha affermato Kachuri.

Un obiettivo finale dello studio era quello di esaminare l’utilità PGS per il riconoscimento del cancro alla prostata aggressivo. I risultati hanno mostrato che i valori di PSA corretti hanno sovraperformato (come riflesso nell’area sotto la curva) i livelli di PSA misurati, nonché un PGS convalidato per il cancro alla prostata, per identificare la malattia aggressiva sia negli studi PCPT che SELECT. La combinazione del PGS per il PSA e del PGS per il cancro alla prostata ha fornito i migliori risultati.

Se i promettenti risultati preliminari saranno confermati da un’ulteriore valutazione, il PGS potrebbe stabilire un nuovo paradigma per fornire ai medici informazioni utili sul cancro alla prostata, ha affermato il moderatore della conferenza stampa Louis Weiner, MD, del Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington.

“Penso che il punteggio poligenico, aggiunto alle informazioni che otteniamo da una varietà di diverse determinazioni del PSA… possa creare conoscenze o informazioni più precise”, ha affermato Weiner. “È importante che tutte le informazioni vengano trasmutate in conoscenza, che poi diventa fruibile… Come si integra questo con problemi come i modificatori ambientali del PSA, come l’infiammazione, la prostatite o l’età? Come si integra il punteggio poligenico in un punteggio più interpretazione olistica di cosa potrebbe essere il PSA?”

“Questo è uno strumento e penso che gli strumenti che ci danno più tipicamente si rivelino di valore”, ha affermato. “Se questo viene convalidato – e sembra essere convalidato in questo momento – potrebbe creare un nuovo paradigma per fornire ai medici informazioni utili e attuabili per informare i loro pazienti”.

  • Charles Bankhead è redattore senior per l’oncologia e si occupa anche di urologia, dermatologia e oftalmologia. È entrato a far parte di MedPage Today nel 2007. Seguire

Divulgazioni

Kachuri non ha rivelato alcuna relazione con l’industria.

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