Comportamento di foraggiamento del topo modellato dai geni di genitori di sesso opposto

lCome i tratti fisici, i tratti comportamentali hanno una componente ereditaria e le personalità possono assomigliare a un genitore più dell’altro. Una nuova ricerca sui topi rileva che i complessi specifici di questi animali sono modellati da geni ereditati da un solo genitore.

Non solo gli alleli ereditati dalla mamma o dal papà di un topo sono espressi in proporzioni disuguali in varie cellule del cervello e del sistema surrenale, un fenomeno chiamato imprinting genomico, ma l’espressione dell’allele materno o paterno porta a differenze osservabili nel comportamento e nella fisiologia della prole , secondo uno studio pubblicato in Rapporti cellulari l’8 marzo. Gli scienziati dietro la ricerca hanno anche scoperto che gli alleli materni modellano il comportamento di foraggiamento della prole maschile, mentre gli alleli paterni modellano il comportamento della prole femminile. Ma perché e come ciò avvenga non è ancora chiaro.

Vedere “Lasciare un’impronta”

L’articolo è il risultato di nove anni di ricerca in cui l’autore principale Christopher Gregg, neurobiologo e genetista presso la University of Utah School of Medicine, e altri membri del suo laboratorio hanno sviluppato un modo per studiare ciò che lui chiama “comportamentale”, che consiste nel lasciare che i topi vivono le loro vite in un ambiente pseudo-naturale e utilizzano un algoritmo di apprendimento automatico per selezionare “centinaia di componenti del comportamento in un test e scoprire gli effetti fenotipici” dei fattori genetici sottostanti, spiega.

Per il nuovo studio, “Ho pensato che fosse un’idea così provocatoria da testare”, dice Gregg Lo scienziato, “per determinare se mamma e papà stessero influenzando decisioni diverse nella prole”.

Esplorazione dell’imprinting genomico

Gregg spiega di aver iniziato a lavorare a questo progetto più di dieci anni fa, quando era un post-dottorato nel laboratorio di Catherine Dulac, una biologa molecolare dell’Università di Harvard. All’epoca, RNAseq, una tecnica utilizzata per determinare e quantificare la misura in cui vengono espressi geni specifici, era nuova e Gregg utilizzò una versione specifica per l’allele per rivelare che per più geni, è più probabile che l’allele di un genitore essere espresso rispetto all’allele dell’altro, sebbene la tecnologia dell’epoca non potesse determinare che si trattasse di un fenomeno specifico del tipo cellulare. Nel 2010, lui e Dulac hanno pubblicato un paio di articoli in Scienza che ha identificato centinaia di geni che sembravano mostrare un’espressione preferenziale a seconda del genitore di origine, che è codificato nel DNA da segni epigenetici di silenziamento degli alleli come la metilazione o le modificazioni dell’istone.

Vedi “Imprinting Diversity”

Gregg ha deciso di ingrandire e indagare se alcuni ma non tutti i tipi di cellule all’interno di un tessuto possono silenziare un allele dei genitori, dimostrando infine in un 2015 Rapporti cellulari carta che questo sembra essere il caso. Non era ancora possibile determinare quali alleli del genitore fossero espressi in un dato tipo di cellula, solo che si stava verificando l’espressione preferenziale dell’allele di un genitore rispetto all’altro. Il documento ha identificato diverse regioni del cervello, molte situate all’interno dell’ipotalamo, che contenevano geni impressi.

Nel nuovo documento, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica che consentiva agli alleli dei genitori di un topo di essere colorati in diversi colori. Hanno quindi sezionato cervelli di topo ed esaminato i marcatori fluorescenti al microscopio, osservando che il silenziamento degli alleli variava tra i singoli tipi di cellule e i cluster in regioni specifiche. Ciò ha rafforzato l’idea che il silenziamento parziale osservato negli studi precedenti provenisse dalla media degli effetti di alcune ma non di tutte le cellule che silenziano un dato allele.

Dulac, che non è stato coinvolto nel nuovo studio, dice che corrispondono “è una bella dimostrazione che in alcune circostanze, almeno, questo pregiudizio dei genitori al completo silenziamento di alcuni alleli”.

Vedi “Circuito neurale del comportamento dei genitori mappato nei topi”

Lo studio ha dimostrato che le cellule in 14 regioni del cervello, comprese più parti dell’ipotalamo, che aiutano a coordinare il sistema endocrino, esprimono specificamente l’allele materno per il gene DOPA decarbossilasi (Dc)—che codifica per un enzima coinvolto nella produzione di numerosi neurotrasmettitori—e per un secondo gene chiamato tirosina idrossilasi (Th), che codifica per un altro enzima con un ruolo simile. Nel frattempo, la copia paterna di quegli alleli è stata espressa preferenzialmente dalle cellule della ghiandola surrenale, che produce gli ormoni. Questi risultati illustrano il controllo materno e paterno sulla sintesi e la distribuzione degli ormoni nella prole, a livello cellulare, attraverso gli stessi geni, spiega Gregg.

Qualunque sia il meccanismo, deve essere piuttosto complesso per spiegare questi schemi.

—Robert Feil, Istituto di Genetica Molecolare, Montpellier-CNRS

“Quello che è insolito qui è la diversità dei modelli che emergono”, afferma Robert Feil, un genetista molecolare che studia i meccanismi dell’imprinting presso l’Istituto di genetica molecolare di Montpellier-CNRS in Francia. Ciò che ha maggiormente colpito Daan Noordermeer, ricercatore di imprinting genomico presso l’Istituto di Biologia Integrativa della Cellula della variegata Università Paris-Sclay, è stato come i modelli di espressione dall’attività tipica dei geni: di solito, entrambi gli alleli parentali sono espressi nel stesse cellule, dice Lo scienziato tramite e-mail. Né Feil né Noordermeer sono stati coinvolti nello studio.

Behavioromics: un approccio big data all’epigenetica del comportamento

Gregg afferma che il passo successivo è stato quello di capire quali effetti, se del caso, i modelli di imprinting hanno avuto su comportamenti specifici del mouse. Per fare ciò, lui e il suo team hanno utilizzato la tematica, registrando e misurando i singoli aspetti del comportamento di foraggiamento del topo che vanno dalle dimensioni di un singolo passaggio alle destinazioni specifiche in cui si sono fermati, quindi alimentando i dati attraverso un algoritmo di apprendimento automatico.

Gregg e il suo team hanno generato 12 gruppi di topi: maschi e femmine con la copia materna o paterna di entrambi Th e Dc eliminato, così come i controlli dei compagni di cucciolata eterozigoti per ciascun gene. Hanno quindi filmato i topi mentre gli animali facevano quelle che Gregg chiama “escursioni di foraggiamento casa per casa”, in cui lasciano il loro recinto ed entrano in un’arena connessa progettata per consentire comportamenti naturali come esplorare e scavare nella sabbia per il cibo prima di tornare a casa.

Il recinto sperimentale che i topi hanno esplorato durante l’esperimento. I topi hanno incontrato per la prima volta il recinto durante una fase di esplorazione iniziale di 30 minuti, in cui i semi sono stati posti sopra la macchia di sabbia. Quattro ore dopo, sono tornati per una fase di foraggiamento di 30 minuti in cui i semi sono stati seppelliti sotto la sabbia.

DOTT. CORNELIA N. STACHER HÖRNDLI

Dopo che 22.679 escursioni di 426 topi dai gruppi sperimentali e di controllo sono state completate, l’algoritmo DeepFeats del team ha quantificato una moltitudine di misure comportamentali (“per quanto possibile”, afferma Gregg) e ha determinato 16 misure che differivano a seconda di quali alleli erano espresso.

Steven Millership, un ricercatore di genomica dell’Imperial College di Londra che non ha lavorato allo studio, scrive in una e-mail a Lo scienziato che il giornale lo ha colpito. “[T]Sembra che gli autori abbiano impiegato molto tempo per stabilire un modello di foraggiamento in base al quale sia il più vicino possibile al “selvaggio”, sebbene sia ovviamente molto difficile ricrearlo nell’ambiente di ricerca di laboratorio (e in effetti lo accettano)”, scrive . “Tuttavia, questo tipo di apprendimento automatico del comportamento fenotipico può certamente essere utilizzato in una sorta di modalità ad alto rendimento per individuare comportamenti che altrimenti sarebbero estremamente difficili da rilevare a occhio nudo”.

I risultati indicano che il comportamento di foraggiamento dei topi maschi è stato alterato quando hanno perso l’allele materno di entrambi i geni. Si comportavano anche in modo diverso se perdevano l’allele paterno di uno dei due geni, sebbene i comportamenti fossero interessati e in misura minore. Ad esempio, i maschi con il loro materno Th o Dc gli alleli eliminati hanno percorso distanze maggiori durante le loro escursioni, mentre i maschi senza i loro alleli paterni hanno percorso la stessa distanza dei controlli. I topi femmine si sono comportati in modo diverso in misura significativa solo quando hanno perso i loro alleli paterni.

«La copia del padre di Dc Influenzò maggiormente le decisioni e le azioni che prendono le figlie, e la copia della madre influì più fortemente sui figli”, dice Gregg. “In entrambi i casi, gli alleli di mamma e papà stavano influenzando diverse azioni e decisioni”. Feil dice di essere rimasto sorpreso e affascinato dalla scoperta di effetti diversi nei topi maschi e femmine, descrivendolo come “abbastanza nuovo”.

I risultati indicano che “c’è un conflitto tra ciò che le madri e i padri vorrebbero che i loro figli facessero o come si comporterebbero”, afferma Dulac.

Feil dice che spera che gli studi futuri chiariranno la misura in cui l’effetto differisce tra più topi con gli stessi geni espressi, una distinzione che rivelerà anche se l’imprinting si verifica in modo casuale o se esiste un meccanismo particolare che, ad esempio, “determina in questo particolare gruppo di neuroni della dopamina a cui si ottiene il cromosoma materno” che si conserva da topo a topo.

“Qualunque sia il meccanismo, deve essere piuttosto complesso per spiegare questi schemi”, afferma Feil.

È una bella dimostrazione che in alcune circostanze, almeno, questo pregiudizio genitoriale corrisponde al completo silenziamento di alcuni alleli.

—Catherine Dulac, Università di Harvard

Mugnaia e Noordermeer Entrambi notano che lo studio ha coinvolto l’eliminazione totale degli alleli rilevanti, il che significa che potrebbero esserci stati effetti secondari causati dalla loro assenza nelle cellule in cui entrambi gli alleli sarebbero stati normalmente espressi. Entrambi affermano che sarebbe interessante vedere una ricerca che elimina condizionalmente i geni solo nelle cellule rilevanti.

Gli autori dello studio hanno anche esplorato se l’espressione dell’allele preferenziale abbia influenzato la fisiologia oltre al comportamento, in questo caso concentrandosi specificamente sull’attività di Dc come espresso in ciascun gruppo di topi mutanti. Gregg spiega che per questo gene, “Se perdi la copia del padre, ha influito sui livelli di dopamina nelle urine delle figlie, ma [there was] nessun effetto se perdi la copia della mamma”, il che era “coerente con il papà che influenzava la fisiologia e il comportamento delle figlie”. Al contrario, nella prole maschile, eliminando la copia materna di Dc Influenzato dai livelli di dopamina, noradrenalina e noradrenalina nelle urine, ma nessun effetto del genere è stato osservato con l’allele paterno.

Quanto è comune il dimorfismo sessuale nell’imprinting?

Dulac e Gregg affermano entrambi che un ovvio passaggio successivo è ripetere il processo osservando uno qualsiasi dei numerosi altri geni che mostrano segni di imprinting. “Quanto è ampio questo fenomeno?” Meraviglie Dulac.

Spera anche che i ricercatori affrontino la questione dell’impatto che questa espressione allelica preferenziale e sessualmente dimorfica ha a livello di popolazione, affermando che sarebbe “davvero interessante” scoprire quali benefici evolutivi il fenomeno può conferire.

“È un po’ strano, ma potrebbero esserci ragioni evolutive per cui un genoma paterno vuole influenzare il comportamento della prole femminile”, suggerisce Feil. Egli ipotizza che l’effetto di imprinting sessualmente dimorfico e la sua influenza sul comportamento della prole debba avere qualcosa a che fare con il successo evolutivo – la prole che continua a trasmettere il genoma alla generazione successiva – e che forse i topi maschi hanno sviluppato una strategia evolutiva diversa per farlo rispetto alle femmine .

Leave a Comment