I ricercatori si avvicinano al trattamento di modifica genica per le malattie cardiovascolari

“Uno è che ci sono alcune persone che sono naturalmente resistenti all’infarto e hanno bassi livelli di LDL per tutta la vita”, afferma il cardiologo. “In secondo luogo, ci sono alcuni geni che possono essere disattivati ​​che portano a un colesterolo LDL molto basso e gli individui con quei geni disattivati ​​sono resistenti agli attacchi di cuore”.

Kathiresan e il suo team hanno formulato un’ipotesi nel 2016 secondo cui se fossero riusciti a sviluppare un medicinale che imitasse la protezione naturale di cui godono alcune persone, potrebbero identificare un nuovo modo potente per curare e, infine, prevenire gli attacchi di cuore. Hanno lanciato Verve nel 2018 con l’obiettivo di creare una terapia una tantum che abbasserebbe permanentemente l’LDL ed eliminerebbe gli attacchi di cuore causati dall’alto LDL.

“Immagina un futuro in cui qualcuno riceve un trattamento una tantum al momento dell’infarto o prima come misura preventiva”, afferma Kathiresan.

Il farmaco è destinato specificamente ai pazienti che hanno una forma genetica di colesterolo alto nota come ipercolesterolemia familiare eterozigote o FH, causata dall’espressione di un gene chiamato PCSK9. Verve prevede inoltre di sviluppare un programma per silenziare un gene chiamato ANGPTL3 per i pazienti con FH e possibilmente quelli con oa rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica.

L’FH fa sì che il colesterolo sia alto dalla nascita, raggiungendo livelli da 200 a 300 milligrammi per decilitro. I livelli normali suggeriti sono compresi tra 100 e 129 mg/dl e qualsiasi valore superiore a 130 mg/dl è considerato alto. Ai pazienti con malattie cardiovascolari di solito viene chiesto di puntare a valori inferiori a 70 mg/dl, ma molti hanno ancora livelli di LDL inaccettabilmente elevati nonostante l’assunzione di farmaci per via orale come le statine. Hanno maggiori probabilità di avere attacchi di cuore tra i 30, i 40 e i 50 anni e richiedono il controllo delle LDL per tutta la vita.

L’obiettivo dei trattamenti farmacologici per l’LDL alto, dice Kathiresan, è di ridurre l’LDL il più basso possibile il più a lungo possibile. Medici e ricercatori sanno anche che una parte considerevole di questi pazienti alla fine inizia a perdere il proprio impegno nell’assumere regolarmente le statine e altri farmaci per il controllo delle LDL.

“Se chiedi a 100 pazienti un anno dopo l’infarto quale frazione stanno ancora assumendo i farmaci per abbassare il colesterolo, è meno della metà”, afferma Kathiresan. “Quindi immagina un futuro in cui qualcuno riceve un trattamento una tantum al momento dell’infarto o prima come misura preventiva. È proprio di fronte a noi, ed è qualcosa che Verve sta cercando di fare.

Alla fine del 2020, Verve ha completato i test sui primati con scimmie che avevano il colesterolo geneticamente alto, utilizzando un’iniezione endovenosa una tantum di VERVE-101. Ha ridotto l’LDL delle scimmie del 60 percento e, 18 mesi dopo, rimane a quel livello. Kathiresan si aspetta che l’LDL rimanga basso per il resto della loro vita.

Il farmaco per l’editing genetico di Verve è confezionato in una nanoparticella lipidica che funge da meccanismo di somministrazione nel fegato quando viene infuso per via endovenosa. Il farmaco viene assorbito e si fa strada nel nucleo delle cellule del fegato.

Il programma di Verve mirato a PCSK9 utilizza un editing preciso, a base singola, a coppia di basi, afferma Kathiresan, il che significa che non taglia il DNA come fanno i sistemi di editing genetico CRISPR. Invece, cambia una base, o lettera, nel genoma in una diversa senza influenzare le lettere che la circondano. Confrontandolo con una matita e una gomma, spiega che il farmaco cancella una lettera A e ne fa una lettera G nel codice A, C, G e T nel DNA.

“Dobbiamo continuare a far progredire il nostro approccio e gli strumenti per assicurarci di avere la massima capacità assoluta di rilevare effetti fuori bersaglio”, afferma Euan Ashley, professore di medicina e genetica alla Stanford University.

Effettuando quel semplice cambiamento da A a G, il farmaco disattiva il gene PCSK9, abbassando automaticamente il colesterolo LDL.

“Una volta apportata la modifica del DNA, tutte le cellule del fegato avranno quella singola modifica da A a G”, afferma Kathiresan. “Quindi le cellule del fegato si dividono e danno origine a future cellule epatiche, ma ogni volta che la cellula si divide quel cambiamento, il nuovo G viene portato avanti”.

Inoltre, Verve sta portando avanti il ​​suo secondo programma di editing genetico per eliminare ANGPTL3, un gene che aumenta sia le LDL che i trigliceridi nel sangue. Nel 2010, il team di ricerca di Kathiresan ha appreso che le persone che avevano quel gene completamente spento avevano livelli di LDL e trigliceridi di circa 20 ed erano molto sane senza attacchi di cuore. L’obiettivo del farmaco di Verve sarà quello di disattivare anche quel gene, come opzione per un ulteriore abbassamento delle LDL o dei trigliceridi.

“Il successo con il nostro primo farmaco, VERVE-101, ci darà più fiducia per andare avanti con il nostro secondo farmaco”, afferma Kathiresan. “E apre questa idea generale del fare [genomic] cambiamenti di ortografia nel fegato per curare altre malattie.

L’approccio è meno etico rispetto ad altre tecnologie di editing genetico perché applica l’editing somatico che interessa solo il singolo paziente, mentre l’editing della linea germinale nello sperma o nell’uovo del paziente, o in un embrione, viene trasmesso ai bambini. Inoltre, le terapie di modifica genetica ricevono la stessa quantità completa di test per gli effetti collaterali di qualsiasi altro medicinale.

“Dobbiamo continuare a far progredire il nostro approccio e i nostri strumenti per assicurarci di avere la massima capacità assoluta di rilevare effetti fuori bersaglio”, afferma Euan Ashley, professore di medicina e genetica alla Stanford University e direttore fondatore del suo Center for Inherited Cardiovascular Patologia. Ashley e i suoi colleghi del Clinical Genomics Program di Stanford e oltre sono entusiasti della promessa dell’editing genetico.

“Possiamo offrire una diagnostica di precisione, così in profondità siamo in grado di definire la malattia a un livello molto elevato utilizzando strumenti molecolari e sequenziamento”, ha affermato “Abbiamo anche questo immenso potere di leggere il genoma, ma siamo davvero sul punto di sfruttare il potere che ora abbiamo per correggere potenzialmente alcune delle varianti che troviamo su un genoma che contribuiscono alla malattia”.

Aggiunge che mentre i farmaci per l’editing genetico in fase di sviluppo per correggere i genomi sono in anticipo sui meccanismi di consegna necessari per introdurli nel corpo, in particolare nel cuore e nel cervello, è ottimista sul fatto che non siano troppo indietro.

“Probabilmente ci vorranno ancora alcuni anni prima che gli strumenti di nuova generazione inizino a entrare negli studi clinici”, afferma Ashley, il libro, The Genome Odyssey, è stato pubblicato l’anno scorso. “I farmaci potrebbero essere la parte più sexy della ricerca, ma se non riesci a metterli nel posto giusto al momento giusto alla giusta dose e non a portarli nei posti in cui non vuoi che vada, allora quello strumento non è di grande utilità.

Gli esperti medici considerano l’eliminazione del gene PCSK9 nei pazienti con il disturbo genetico abbastanza comune dell’ipercolesterolemia familiare – circa una persona su 250 – un approccio potenzialmente sicuro all’editing genetico e un mezzo efficace per abbassare significativamente il colesterolo LDL.

L’infermiera Erin McGlennon ha un defibrillatore cardioverter impiantabile e assume farmaci, ma spera anche che un farmaco per l’editing genetico venga sviluppato nel prossimo futuro.

Erin McGlennon

Mary McGowan, MD, chief medical officer per The Family Heart Foundation a Pasadena, CA, vede l’enorme potenziale di VERVE-101 e crede che i pazienti dovrebbero essere incoraggiati dal fatto che questo tipo di ricerca è in corso e quanto Verve ha realizzato in un tempo relativamente breve. Tuttavia, offre un avvertimento, dal momento che anche una riduzione del 60 percento di LDL non eliminerà completamente la necessità di ridurre la quantità rimanente di LDL.

“Questa tecnologia è molto eccitante”, ha detto, “ma vogliamo stressare i nostri pazienti con ipercolesterolemia familiare che sappiamo dalla nostra ricerca pubblicata che la maggior parte delle persone ha bisogno di diverse terapie per abbassare le loro LDL., indipendentemente dal fatto che sia nella prevenzione primaria meno superiore a 100 mg/dl o prevenzione secondaria inferiore a 70 mg/dl, quindi il farmaco di Verve sarebbe una terapia aggiuntiva per la maggior parte dei pazienti.

Dott. Kathiresan concorda: “Ci aspettiamo che la nostra medicina riduca il colesterolo LDL di circa il 60% e che i nostri pazienti assumeranno farmaci orali di base, comprese le statine che abbassano il colesterolo LDL”.

Diversi importanti centri di ricerca stanno studiando trattamenti di editing genetico per altri tipi di malattie cardiovascolari. Elizabeth McNally, professoressa di Elizabeth Ward e direttrice del Center for Genetic Medicine presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University, persegue la correzione genetica avanzata nelle malattie neuromuscolari come la distrofia muscolare di Duchenne e l’atrofia muscolare spinale. Una cardiologa, lei e i suoi colleghi sanno che queste malattie hanno spesso complicazioni cardiache.

“Anche se il campo è guidato da specialisti neuromuscolari, sono le prime terapie nei pazienti con malattie neuromuscolari che dovrebbero anche apportare correzioni genetiche nel cuore”, afferma. “È quasi come un ripensamento che stiamo potenzialmente aggiustando anche il cuore”.

Un’altra limitazione che McGowan vede è che troppi operatori sanitari non hanno ancora familiarità con come testare i pazienti per determinare se sono portatori o meno di mutazioni genetiche che devono essere corrette. “Dobbiamo fare più test genetici”, dice. “Ad esempio, questo è il caso della cardiomiopatia ipertrofica, in cui molte delle persone che probabilmente portano quella diagnosi e non sono mai state identificate geneticamente in un momento in cui i test genetici non sono mai stati così facili”.

Un paziente a cui è stata diagnosticata una cardiomiopatia ipertrofica è anche un’infermiera che lavora nella ricerca presso la Genentech Pharmaceutical, ora membro del Roche Group, nel sud di San Francisco. Per curare la malattia, Erin McGlennon, RN, ha un defibrillatore cardioverter impiantabile e assume farmaci, ma spera anche che un farmaco per l’editing genetico venga sviluppato nel prossimo futuro.

“Con la mia condizione, i muscoli del setto stanno diventando più spessi, quindi sto assumendo medicine per evitare che il mio cuore abbia ritmi pericolosi”, dice McGlennon della malattia che comporta un basso rischio di morte cardiaca improvvisa. “Quindi, la possibilità di avere un’opzione di trattamento in grado di migliorare significativamente il mio funzionamento quotidiano sarebbe un importante passo avanti”.

McGlennon ha un certo controllo sul destino cardiovascolare attraverso almeno una tecnologia attualmente disponibile: la fecondazione in vitro. Lo sta attraversando per assicurarsi che i suoi figli non esprimano il gene della cardiomiopatia ipertrofica.

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