Uno studio fondamentale rivela i segnali genetici più chiari finora per il rischio di schizofrenia

Questo e un altro grande studio genetico, appena pubblicato su Naturaindicare geni e meccanismi biologici simili che iniziano a concentrarsi sulle cause profonde del grave disturbo psichiatrico

In uno studio genetico fondamentale su oltre 121.000 persone, Rutgers e un consorzio internazionale di ricercatori hanno identificato mutazioni estremamente rare che alterano le proteine ​​in 10 geni che sviluppano fortemente il rischio di schizofrenia in un individuo.

Lo studio Genomic Psychiatry Cohort (GPC) con sede a Rutgers, che ha contribuito alla SCHizophrenia Exome Meta-Analysis (SCHEMA) diretto dal Broad Institute del MIT e di Harvard, è guidato da Carlos Pato, presidente esecutivo di psichiatria presso Rutgers Biomedical and Health Sciences (RBHS) e Michele Pato, direttore del Rutgers Center for Genomics of Psychiatric Health and Addiction. Lo studio SCHEMA è stato parte di un’indagine decennale condotta da ricercatori in quasi quattro dozzine di istituzioni.

“I progressi compiuti in questi studi iniziano a chiarire la biologia e la fisiologia convergenti che possono essere obiettivi per lo sviluppo di nuovi trattamenti”, ha affermato Carlos Pato, che ha anche collaborato con i ricercatori dell’Università di Cardiff in Galles a un secondo studio, lo Psychiatric Genomics Consortium (PGC ). Il PGC, uno studio su 320.400 persone, ha trovato 287 regioni del genoma associate al rischio di schizofrenia, comprese quelle contenenti geni identificati da SCHEMA.

Insieme, questi studi sottolineano una visione emergente della schizofrenia come interruzione della comunicazione a livello della sinapsi (la giunzione tra i neuroni) e illustrano come diversi tipi di variazione genetica che interessano gli stessi geni possono influenzare il rischio di diversi disturbi psichiatrici e dello sviluppo neurologico. I due studi compaiono insieme nella rivista Natura.

“Queste rare mutazioni hanno dimostrato di convergere su una tipica presentazione clinica. Ciò potrebbe significare che la biologia convergente nelle vie di segnalazione cellulare è applicabile a una porzione molto più ampia dei nostri pazienti affetti da schizofrenia”, ha affermato Michele Pato.

Lo studio PGC sta catalogando variazioni genetiche comuni chiamate polimorfismi a singolo nucleotide (o SNP) e ha costruito un set di dati che include informazioni genetiche di oltre 320.400 persone in tutto il mondo, comprese quelle di europei, finlandesi, afroamericani, latini, dell’Asia orientale e Discendenza ebraica ashkenazita. La coorte SCHEMA include informazioni genetiche di oltre 121.000 persone.

Il consorzio SCHEMA, che si è riunito nel 2017, si concentra sull’esoma, le proteine ​​codificanti che potrebbero rilevare le mutazioni genetiche e impedire a un gene di produrre proteine ​​sane e funzionanti.

Sequenziando interi esomi da 24.248 persone con schizofrenia e 97.322 senza, il team SCHEMA ha identificato varianti ultra rare in 10 geni che aumentavano il rischio di una persona di sviluppare la schizofrenia. Queste varianti, chiamate PTV per “varianti di troncamento delle proteine”, impediscono alle cellule di produrre la proteina funzionale a lunghezza intera di un gene. Approfondimenti su due dei 10 geni, GRIN2A e GRIA3, supportano una teoria emergente sulle radici meccanicistiche della schizofrenia. Codificano porzioni del recettore del glutammato, un’antenna cellulare che si trova nella sinapsi che consente ai neuroni di ricevere segnali chimici eccitatori dai neuroni.

“Questi primi 10 geni sono davvero solo l’inizio della scoperta genetica”, ha detto Benjamin Neale, co-autore dello studio SCHEMA e collaboratore del PGC, membro del Broad Institute e direttore della genetica presso lo Stanley Center. “Ci sono prove abbastanza chiare che ci sono molti più geni da scoprire usando lo stesso tipo di approccio. Ma fondamentalmente abbiamo bisogno di campioni di dimensioni maggiori per poter rivelare quei geni aggiuntivi”.

Brian Strom, cancelliere della RBHS, si è congratulato con i team di scoperta per la ricerca rivoluzionaria. “Questi sono risultati molto interessanti che aprono la strada non solo a una chiara definizione dei rischi per la schizofrenia, ma anche a interventi specifici”.

Utilizzando una strategia parallela, i ricercatori di Rutgers Jennifer Mulle, professore associato di psichiatria presso la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School; Zhiping Pang, professore associato di neuroscienze e biologia cellulare presso la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School; Ron Hart, professore di biologia cellulare e neuroscienze alla Rutgers School of Arts and Sciences; e Carlos e Michele Pato hanno progettato un nuovo studio basato sui 65.000 partecipanti al GPC.

“Abbiamo l’opportunità unica di studiare individui con mutazioni della variante del numero di copie rare (CNV) altamente penetranti che, nella maggior parte dei casi, causano schizofrenia”, ha affermato Michele Pato, che è anche professore di psichiatria alla Rutgers Robert Wood Johnson Medical School e Rutgers Scuola di medicina del New Jersey.

Mulle, professore associato presso il Rutgers Center for Advanced Biotechnology and Medicine, ha affermato che il team di Rutgers utilizzerà tecnologie di neuroscienza molecolare all’avanguardia per testare la propria ipotesi.

“Questi interessanti dati dello studio SCHEMA suggeriscono che le mutazioni associate alla schizofrenia possono convergere su percorsi o bersagli condivisi. Nel loro nuovo progetto, il nostro team di Rutgers utilizzerà tecnologie di neuroscienza molecolare all’avanguardia per testare questa ipotesi di convergenza biologica. I nostri risultati avranno il potenziale per portare a intuizioni trasformative nella neurobiologia della schizofrenia e scoprire nuovi bersagli che potrebbero essere un punto di partenza per la scoperta terapeutica”.

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